台灣:靈芝蛋白GMI可遏止EGF對肺腺癌細胞的煽動,降低癌轉移的可能

2010年9月/中山醫學大學、高雄醫學大學等/Process Biochemistry

文/吳亭瑤

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在癌症的發展過程中,最不想看到的結果就是轉移,因為那代表癌細胞已經不受控的擴散到其他組織器官,想再讓它們乖乖聽話,談何容易。

造成癌症轉移的原因有很多,其中最常見的原因之一就是表皮生長因子EGF(epidermal growth factor)。這是一種廣泛存在於身體裡的蛋白分子,主要在刺激細胞增生,其主要的功能在刺激細胞增生,幫助細胞的汰舊換新。

然而就像所有東西過與不及都不好一樣,當EGF分泌過多時,就會不斷激活癌細胞表面的表皮生長因子EGFR(epidermal growth factor receptor),促使EGFR活化。活化(陽性)的EGFR在與EGF結合後,就會啟動癌細胞內一系列可以把癌細胞變得更失控的分子,進而加快癌細胞增生的速度,並且增強癌細胞的移動力與侵襲力,讓癌細胞更容易擴散蔓延。

中山醫學大學醫學研究所柯俊良教授、高雄醫學大學醫學研究所張建國教授等2010年發表在《Process Biochemistry》的研究即證實,來自小孢子靈芝(Ganoderma microsporum)的免疫調節蛋白GMI能在充斥EGF的環境下,阻止EGFR的活化,有效壓制肺腺癌細胞的轉移能力。

 

GMI可在EGF的環境下抑制肺腺癌細胞的「遷移力」

目前科學上常用來評估癌細胞轉移力強弱的方法有兩種。其一是觀察癌細胞在平面上的遷移能力(migration),亦即把癌細胞養滿整個培養皿,再從中間刮出一條楚河漢界,二十四小時後看有多少癌細胞往中間跑。往中間跑的癌細胞愈多,代表遷移力愈強。

結果如圖1所示,EGF確實會強化人類肺腺癌細胞的遷移能力,但凡有添加GMI者,不管有沒有EGF煽風點火,癌細胞的遷移能力都會受到明顯的抑制,好像被綁住一樣,跑火太動。

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圖1  GMI對人類肺腺細胞株A549遷移力的抑制作用

〔說明〕左圖沒有EGF的實驗條件下:未添加GMI的控制組,癌細胞幾乎快把中間的楚河漢界蓋滿了;相較之下,有添加GMI的肺癌細胞,往中間遷移的癌細胞數量明顯減少,尤其是添加中、高劑量(4、8μg/mL)的那兩組,只有零星的癌細胞跑到中間,甚至連原本被癌細胞滿滿覆蓋的左右兩邊,也因為部分癌細胞死亡而出現空隙。類似的情況也出現在添加EGF 10 ng/mL的實驗條件下。右圖為左圖的量化統計圖。

 

GMI可在EGF的環境下抑制肺腺癌細胞的「侵襲力」

科學上另一個常用來檢視癌細胞轉移能力的方法,就是評估癌細胞的由上往下穿透皮膚基底層的侵襲力(invasion)。亦即把癌細胞放在上方的空間,上、下空間之間以皮膚基底層相隔,二十四小時後,計數跑到下方空間的癌細胞有多少,從數量多寡即可推知癌細胞侵襲能力的強弱。

結果如圖2所示,事先與GMI一起培養的肺癌細胞,侵襲力明顯較弱;即使在下方空間添加10 ng/mL的表皮生長因子EGF引誘上方的肺癌細胞,事先有經過GMI處理的肺癌細胞往下跑的數量還是少很多,顯示GMI對肺癌細胞的侵襲力也有很強的抑制作用。

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圖2  GMI對人類肺腺細胞株A549侵襲力的抑制作用

〔說明〕左圖呈現紫色的為穿越皮膚基底層,從上層來到下層的癌細胞,顏色愈深、密度愈高,代表具有侵襲力的癌細胞愈多,癌細胞的侵襲力也愈強。很明顯的,癌細胞的侵襲力(數量)會隨著GMI的濃度增加而減少。右圖為左圖的量化統計圖。

  

GMI可抑制EGF對EGFR及其下游分子的活化

實驗也發現,隨著EGF的刺激,不僅會活化EGFR(呈陽性的EGFR增加),連帶受EGFR調控的下游分子(如Akt、STAT3)也會跟著活化,而這一連串的活化動作正是讓癌細胞變得更具轉移能力的開始。然而只要先讓人類肺腺癌細胞株A549先和GMI一起培養八小時,那麼之後即使再有EGF挑釁,也能大幅減少EGFR及其下游分子被活化的機會(圖3),讓癌細胞難以隨 EGF起舞。

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圖3  GMI對於EGF活化EGFR及其下游分子的抑制作用

 

抗癌路上,我們需要更多利器

肺癌對人類的威脅已是不在話下,許多研究都顯示,非小細胞肺癌患者普遍有較高的EGF,也有相當比例的患者會被驗出EGFR陽性。這些都是肺癌容易惡化轉移和預後較差的表徵。

雖然目前臨床上已有艾瑞沙(學名:gefitinib)、泰嘉錠(學名:lapatinib)得舒緩(學名:erlotinib)等標靶藥可供應用──它們標靶的對象正是EGFR──但也不是所有患者都有很好的反應,即使藥效反應良好也常避免不了接下來的抗藥性問題。

所以,在治療肺癌的路上,我們需要更多利器。能在EGF充斥的環境下抑制肺腺癌細胞轉移的GMI,或許是值得仰望的寄託。

 

〔資料來源〕Lin CH, et al. A new immunomodulatory protein from Ganoderma microsporum inhibits epidermal growth factor mediated migration and invasion in A549 lung cancer cells. Process Biochem. 2010 Sep; 45(9): 1537–1542.