2021研究新知｜小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI能降低細菌感染誘發髓源性抑制細胞的增生，減少對T細胞增生抑制的影響

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分類：天選之材GMI

建立於 2021-08-01, 週日 23:49

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長庚團隊的研究證實，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI可以解除髓源性抑制細胞（DMSC）對T細胞的壓制，讓T細胞主導的免疫反應可以正常發揮，不僅為金黃色葡萄球菌引發的人工關節感染帶來治療的可能性，也為癌症和新冠肺炎重症患者的治療帶來了希望。

文／吳亭瑤

不管是對抗病毒或細菌感染，還是對抗癌細胞，正常情況下免疫系統應該會把敵人潰擊到某個程度，才會慢慢踩剎車，進入收拾殘局的階段。可是有些病毒、細菌和癌細胞卻有辦法讓免疫系統一開始就踩剎車，為自己創造作亂、坐大的有利空間，讓治療變得困難，也讓病人更加痛苦。

要幫免疫系統恢復原有戰鬥力的並不簡單，因為黑勢力已經盤據一方，而且往往是藥物也難以清除的狠角色。所幸，根據最新的科學研究顯示，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）可以幫我們扭轉局勢。

由長庚醫院、長庚大學醫學院、長庚科技大學共同發表在《International Journal of Molecular Sciences》（國際分子科學期刊）2021年7月號的研究證實，GMI能化解金黃色葡萄球菌引起的免疫抑制反應，使T細胞主導的免疫反應得以正常發揮，進而有效改善人工關節感染。

〈來自小孢子靈芝的免疫調節蛋白GMI可調節髓源性抑制細胞（MDSC）和作用型T細胞，使人工關節感染獲得控制〉獲刊於影響因子（2020年）5.9的《International Journal of Molecular Sciences》，第一作者和通訊作者為嘉義長庚紀念醫院關節重建科副教授級主治醫師彭國狄，該院感染醫學科主治醫師黃琮輿同為通訊作者。

GMI能削弱金黃色葡萄球菌誘發的免疫抑制作用

以人工關節取代不堪使用的膝關節或髖關節，無非是希望重拾行動自如的生活品質。雖然多數結果都是如願以償，還是有少數人在做完手術之後，因人工關節的周邊組織受到細菌感染，輕者是幾個月的關節腫痛難行，重者則是骨頭受到侵蝕而必須打開傷口進行清創和重新更換人工關節。（詳參：骨科線上－人工關節感染｜早期發現早期治療）

其中最難處理的莫過於金黃色葡萄球菌造成的感染，因為這種細菌不僅會形成生物膜（biofilm）把自己包覆起來抵擋抗生素的追殺，還會促使髓源性抑制細胞（myeloid-derived suppressor cells，簡稱MDSC）異常擴增。

由於DMSC會抑制T細胞（免疫系統對抗各種感染的最高指揮軍團）的增生，其中又以可以鎖定目標、直搗黃龍的毒殺性T細胞受到的影響最大，因此DMSC的擴增將會使感染災情變得難以控制。

一如其他類型的免疫細胞，MDSC也是從骨髓細胞分化而來。根據長庚團隊的研究顯示，金黃色葡萄球菌確實會讓小鼠骨髓細胞分化出更多的MDSC，但如果同時間有GMI介入協調，則可大幅或完全抵消金黃色葡萄球菌的作用，讓DMSC維持在原本（未感染時）應有的狀態（圖1）。

由於GMI在「沒有」金黃色葡萄球菌的情況下，並不會對骨髓細胞分化MDSC的數量產生影響，因此可以得知，GMI抑制MDSC的作用只是針對金黃色葡萄球菌而來，並不會干擾MDSC在正常免疫反應中扮演的角色。

圖1  GMI可降低金黃色葡萄球菌對MDSC的影響

【說明】受到金黃色葡萄球菌感染的小鼠骨髓細胞，48小時後分化為MDSC（髓源性抑制細胞）的數量是未感染時的1.5倍。但如果同時有GMI介入，金黃色葡萄球菌促進MDSC分化的作用則會明顯受限，甚至被完全抵消（當GMI濃度為2.5 μg/mL時）。

長庚團隊以小鼠細胞做的體外實驗還發現，在感染金黃色葡萄球菌狀態下分化的MDSC，其對T細胞增生的抑制作用會比沒有感染時更強。不過如此這般的抑制作用還是能被GMI化解──GMI的濃度愈高，T細胞的增生能力愈好，而且增生的T細胞類型正是以抗感染所需的毒殺性T細胞占大多數（圖3）。

圖2  GMI能削弱MDSC抑制毒殺性T細胞增生的作用

【說明】把小鼠骨髓細胞在「有感染」和「無感染」情況下分化的MDSC，先以不同濃度的GMI處理24小時，再與小鼠脾臟T細胞一起培養48小時。結果顯示，MDSC可以完全壓制T細胞毒殺性T細胞的增生，但如果有GMI介入協調，毒殺性T細胞就能突破MDSC的枷鎖大幅增生。

GMI能減輕金黃色葡萄球菌對骨頭的感染

上述體外細胞實驗所觀察到的，GMI對於MDSC和T細胞的調節作用，似乎都能在體內發揮。因為根據長庚團隊以小鼠模擬人類人工關節感染所做的實驗，同樣是在股骨植入工材料後感染金黃色葡萄球菌，術後有接受GMI治療的小鼠（在感染三天之後開始治療，每週腹腔注射GMI三次，每次劑量8 mg/kg，持續兩週），骨頭受到細菌侵蝕、破壞的程度明顯減輕（圖3A），小鼠周邊血液中的MDSC數量也明顯減少，有助於T細胞增殖的介白素6（IL-6）則是明顯增加（圖3B）。

圖3  GMI能改善金黃色葡萄球菌造成的感染

【說明】五組小鼠均在股骨髓腔中植入人工材料，控制組（Crontrol）和GMI組都沒有受到感染，「S. aureaus（金黃色葡萄球菌）＋GMI組」則在感染三天後開始以GMI治療：每週腹腔注射GMI三次，每次0、2、8 mg/kg，持續兩週。

GMI帶來的治療希望，豈止人工關節感染！

細菌（尤其是金黃色葡萄球菌）引發的人工關節感染，往往無法靠服用抗生素獲得改善。即使可以進行清創和更換新的人工關節（因為細菌對骨頭的侵蝕會讓原先裝的人工關節鬆脫而無法發揮功能，所以必須重換），卻無法避免反覆醫療造成的身心疲憊、醫療所費不貲，以及10%～30%的失敗率。

因此，如果能有一個方法可以「毋須打開傷口」就把細菌解決、保護骨頭組織，即可免除患者再次接受術、再次承擔手術風險的痛苦。GMI顯然為人工關節感染帶來了另一種治療的可能性。

此外，GMI解除髓源性抑制細胞DMSC對T細胞的壓制，讓T細胞主導的免疫反應可以正常發揮，也為我們帶來了其他相關疾病的治療希望。

因為有些惡性腫瘤也會利用DMSC壓制免疫反應使病情惡化，甚至連現在最流行的新冠病毒（SARS-Cov-2）也會促進DMSC的增生，讓確診者病情加重（詳參：武漢肺炎-骨髓免疫細胞增多或致染疫患者病情更嚴重；Myeloid immune cells in the blood tied to severe COVID-19），如何降低DMSC的增生已成為治療新冠肺炎重症患者的重要課題。

不論是抗細菌、抗病毒還是抗腫瘤，決勝關鍵都在免疫系統，而能夠幫助主導免疫系統的T細胞不被細菌、病毒、癌細胞劫持，還能協調免疫反應在複雜的攻守之間掌握節奏感和平衡感，小孢子靈芝免疫調節蛋白GMI肯定當之無愧。

〔資料來源〕Kuo-Ti Peng, et al. GMI, an Immunomodulatory Peptide from Ganoderma microsporum, Restrains Periprosthetic Joint Infections via Modulating the Functions of Myeloid-Derived Suppressor Cells and Effector T Cells. Int J Mol Sci. 2021 Jun 25;22(13):6854.  doi: 10.3390/ijms22136854.

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