中國:靈芝子實體萃取物的抗發炎作用,有機會延緩巴金森氏症的病程

2022年9月/北京首都醫科大學宣武醫院/Nutrients

文/吳亭瑤

 

眾裡尋藥千百度

平均發病年齡在60歲,自65歲起罹患率從1%起跳的巴金森氏症(Parkinson's disease,亦稱帕金森病),是僅次於阿茲海默症第二常見的神經退化性疾病。所謂「神經退化性疾病」就是神經元(亦稱神經細胞)隨時間損傷或死亡,使其原本負責的功能逐漸退化或喪失,進而直接導致的疾病。

對巴金森氏症來說,問題的根源就出在負責製造「多巴胺」的神經細胞「多巴胺神經元」日漸凋零。由於多巴胺是大腦指揮肌肉活動的神經傳導物質,因此當多巴胺大量短缺時,就會引發手腳不自主抖動、肢體僵硬、動作遲緩、姿態不穩(因喪失平衡感而容易跌倒)等典型的運動障礙症狀(motor symptoms)。

目前治療巴金森氏症的最大瓶頸就是只能治標性地減輕症狀,無法從根本上干預發病機制,進而延緩病程發展或阻止病情惡化。雖然已有不少根據發病機制設計的新藥在實驗室取得輝煌成果,無奈終究沒能通過臨床(人體)的嚴格考驗重現輝煌。

神經系統運作之複雜顯然沒那麼好被人為操控,卻也還不到只能隨病逐流束手無策的地步。因為根據首都醫科大學宣武醫院國家老年疾病臨床醫學研究中心陳彪教授等2022年9月發表在《Nutrients》(營養學期刊)的研究發現:

經口進入胃腸的靈芝子實體萃取物(每天400 mg/kg)可以透過「抗發炎」的調節機制,抑制小膠質細胞誘導的神經發炎反應(巴金森氏症發病和惡化的病理機制之一),使剛被啟動的巴金森氏症有機會放緩下來。

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驀然回首,原來解藥就在燈火闌珊處?

由於該團隊先前已在臨床試驗中觀察到,每天食用4克的靈芝子實體萃取物,的確可以減緩巴金森氏症患者運動障礙惡化的速度;

也曾透過巴金森氏症的動物模式證明,口服靈芝子實體萃取物(每天400 mg/kg)可使病鼠減少多巴胺神經元的死亡和維持較好的運動能力;

亦曾在體外實驗中發現,靈芝子實體萃取物(100~400μg/mL培養30分鐘)對於多巴胺神經元的保護作用,有部分是來自它能抑制小膠質細胞過度活化產生的發炎反應(減少NO、TNF-α和IL-1β等促發炎因子的釋放);

如今最新發表的這個研究則是證明,靈芝子實體萃取物抑制小膠質細胞過度活化的作用,也能在巴金森氏症的動物體內實現,而且這靈芝還是用「吃的」就能發揮效果。

把這整個故事串在一起似乎可得到:巴金森氏症患者口服靈芝子實體萃取物→抑制小膠質細胞過度活化→緩和發炎反應→減少巴胺神經元死亡→延緩患者運動障礙惡化的速度。由此看來,這不就已經突破巴金森氏症的治療瓶頸,做到「從根本上干預發病機制,進而延緩病程發展、阻止病情惡化」嗎?

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宣武醫院團隊以靈芝治療巴金森氏症患者的臨床試驗並未公開發表,但曾在其2019年發表的研究報告中明確敘述。(圖片截取自報告原文

 

小膠質細胞與巴金森氏症的關係

本研究以「抑制小膠質細胞活化,調節其所主導的發炎反應」作為靈芝子實體萃取物能夠干預巴金森氏症病理機制的指標。

占大腦細胞數量10~15%、與神經細胞比鄰而居的小膠質細胞(microglia,也稱微膠細胞)是長駐大腦的免疫細胞,它的功能就像巨噬細胞,可以清除病原體、異常蛋白和死掉的神經細胞。問題是當小膠質細胞因為外來刺激一直處在活化狀態時,就會不斷分泌促進發炎反應的相關因子,進而傷害周圍的神經細胞,包括多巴胺神經元。

目前科學界已經確認,小膠質細胞異常活化引起的發炎反應,是加速多巴胺神經元死亡和巴金森氏症病情惡化的幕後大黑手,因此針對性抑制小膠質細胞活化就成了緩和巴金森氏症病程的重要指標。

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小鼠大腦組織染色切片:小膠質細胞(綠色)與神經細胞(紅色)。(圖片來源/Wikimedia Commons

 

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「黑質」是大腦生成多巴胺的主要場所,這些生成多巴胺的神經元絕大部分又都聚集在「黑質緻密部」,僅少部分分佈在「黑質網狀部」。黑質中的多巴胺神經元會一路延伸到另一個稱為「紋狀體」的腦區,形成所謂的「黑質紋狀體路徑」(如圖中紫色線所示),使黑質生成的多巴胺可以送到紋狀體發揮調節肌肉和複雜運動等作用。也就是說,紋狀體本身並不生產多巴胺,多巴胺的作用也無法在黑質中發揮,因此這條通道其中只要一個環節出問題都會引發巴金森氏症。(圖片來源/Neuroscientifically Challenged

 

每天吃靈芝子實體萃取物的巴金森氏症小鼠
可抑制黑質和紋狀體裡的小膠質細胞活化

根據宣武醫院陳彪教授等最新發表的這項研究顯示,小鼠在被注射神經毒素MPTP誘發類似人類的巴金森氏症之後的隔天開始,每天以灌胃方式口服400 mg/kg的靈芝子實體萃取物GLE持續四週(巴金森氏症+靈芝組),同時以未做任何治療的巴金森氏症小鼠(僅注射MPTP)和正常小鼠作為實驗對照。

MPTP本身其實並無毒性,僅僅是一種能通過血腦屏障的普通脂溶性有機化合物,可是當它進入大腦,卻會立馬激活小膠質細胞,並被活化的小膠質細胞代謝成「只會殺死多巴胺神經元」的神經毒物,使小鼠出現類似人類的巴金森氏症。

因此實驗中被誘發巴金森氏症的小鼠大腦「黑質緻密部」和「紋狀體」這兩個多巴胺神經元所在的區域,會被檢測出大量被活化的小膠質細胞,但這種情況卻不會發生在每天吃靈芝子實體萃取物GLE的巴金森氏症小鼠身上——其黑質緻密部和紋狀體中小膠質細胞的活化狀況,反而和正常小鼠比較接近甚或差不多。

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靈芝可以抑制巴金森氏症小鼠大腦中多巴胺神經元所在區域(紋狀體與黑質緻密部)的小膠質細胞活化:(1)為活化的小膠質細胞在組織切片中的染色影像,(2)則是各組小鼠的紋狀體或黑質緻密部中呈活化反應的小膠質細胞的定量統計。

 

每天吃靈芝子實體萃取物的巴金森氏症小鼠
黑質與紋狀體裡的促發炎因子較少

活化的小膠質細胞會分泌各式各樣的細胞激素或趨化因子促進發炎反應,加重多巴胺神經元的損傷,但檢測上述實驗動物的中腦(黑質所在腦區)和紋狀體卻發現,原本因為病發巴金森氏症而顯著增加的細胞激素或趨化因子,大多能在每天食用靈芝子實體萃取物的調節下減少增幅。

其中有些指標減少的幅度甚至達到統計學意義,包括黑質所在中腦的GM-CSF(顆粒球巨噬細胞聚落刺激因子),以及紋狀體中的IL-1α(介白素1α)、IL-1β(介白素1β)、TNF-α(腫瘤壞死因子)和MIP-1α(巨噬細胞發炎蛋白1α)。

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靈芝子實體萃取物調節
小膠質細胞的可能機制

該研究團隊還嘗試藉助體外細胞實驗,分析靈芝子實體萃取物GLE抑制小膠質細胞的可能機制。

結果顯示,靈芝子實體萃取物GLE可以透過抑制細胞增殖能力(數量愈多發炎愈激烈)、抑制一氧化氮合成酶iNOS生成(才能進一步合成具有殺傷力的一氧化氮NO)、抑制發炎體NLRP3活化(才能進一步合成助長發炎反應的IL-1β)……等多條路徑,直接對小膠質細胞的活化進行壓制,與前述的體內動物實驗遙相呼應。

不過,除非吃到肚子裡的靈芝子實體萃取物,能直接接觸到大腦裡的小膠質細胞,否則靈芝子實體萃取物調節小膠質細胞的「體內」作用機制,應該還存在其他可能性,而且可能像謎一樣,永遠無法被解釋清楚。

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可能延緩巴金森氏症惡化的「靈芝」

貫穿這一系列研究的靈芝子實體萃取物GLE(Ganoderma lucidum extract)是以靈芝子實體為材料,先後經過多道乙醇和熱水萃取流程而得(詳如下圖),含有9.8%左右的靈芝多醣,以及0.3~0.4%的靈芝酸A(ganoderic acid A,靈芝子實體中最主要的三萜化合物之一)和0.3~0.4%的麥角固醇(ergosterol)。

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雖然靈芝子實體萃取物GLE可以用「吃」的方式,調節大腦的發炎反應,讓已被啟動巴金森氏症的病理過程發展得比較緩慢,進而對病友的活動能力和生活品質提供一定的保護,然而研究團隊認為,不能因此就把「調節發炎」和「保護神經」的作用全都歸功於GLE裡的靈芝多醣。

一方面是因為GLE裡還有其他活性成分和許許多多無法被單獨檢測出來的微量成分;另一方面,過去已經發表的相關研究中,被證明有「調節發炎」和「保護神經」作用的成分還有各種不同來源的靈芝多醣、靈芝三萜、靈芝酸A、靈芝水萃取物等等。

因此,關於為什麼吃靈芝對巴金森氏症有效,發表這篇報告的研究團隊更傾向是「多種靈芝成分在體內相互協調」的結果。

巴金森氏症之複雜,絕非「缺什麼補什麼」就能解決這麼簡單;靈芝之有效,也絕少只靠一個成分就能扭轉乾坤。

所以巴金森氏症的希望,其實不是遠在天邊,而是近在眼前?也許只要把靈芝子實體裡成分好好的、完整的提取出來,而不是以精華之名掐頭去尾,就能做到。

 

參考文獻

1. Zhili Ren, et al. Ganoderma lucidum Modulates Inflammatory Responses following 1-Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine (MPTP) Administration in Mice. Nutrients. 2022;14(18):3872. doi: 10.3390/nu14183872.

2. Zhi-Li Ren, et al. Ganoderma lucidum Extract Ameliorates MPTP-Induced Parkinsonism and Protects Dopaminergic Neurons from Oxidative Stress via Regulating Mitochondrial Function, Autophagy, and Apoptosis. Acta Pharmacol Sin. 2019;40(4):441-450. doi: 10.1038/s41401-018-0077-8.

3. Ruiping Zhang, et al. Ganoderma lucidum Protects Dopaminergic Neuron Degeneration through Inhibition of Microglial Activation. Evid Based Complement Alternat Med. 2011;2011:156810. doi: 10.1093/ecam/nep075.

4. 丁晖等。灵芝提取物通过抑制小胶质细胞激活保护多巴胺能神经元。生理学报, 2010, 62(6): 547-554.


延伸閱讀

1. 國際期刊首篇「靈芝抗巴金森氏症」人體試驗報告——來自荷蘭的觀察性研究

2. 靈芝多醣保護多巴胺神經元,防治巴金森氏症有潛力——來自中國與奧地利的研究