埃及:靈芝的保肝護腎,可在第一時間大幅降低化療的肝腎毒性

2020年7月6日/埃及Delta科技大學等/Oxidative Medicine and Cellular Longevity
2020年6月11日/埃及Delta科技大學等/Drug Desing, Development and Therapy

文/吳亭瑤

 

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化療傷肝傷腎,靈芝保肝護腎。靈芝的保肝護腎,抵擋得了化療的傷肝傷腎嗎?

埃及Delta科技大學藥學系Hanan M Hassan教授,以及Ain Shams大學藥學系Yasmen F Mahran教授領軍的團隊,以癌症治療最常見的傳統化療──順鉑(cisplatin)作為試金石,檢驗靈芝保護肝、腎細胞不受順鉑傷害的可能性。

研究成果分保肝和護腎兩篇,於2020年六月和七月發表在《Drug Design, Development and Therapy》(藥物設計、開發與治療)和《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》(氧化醫學與細胞壽命)兩份科學期刊上。

研究者通過動物實驗發現,靈芝能通過抗氧化、抗發炎、抗凋亡等三重作用,擋下不少由順鉑誘發的氧化損傷、發炎損傷和細胞凋亡,而且這樣的保護不論在肝、腎都適用。此結果不僅突顯出靈芝左右開弓的價值,更為癌症化療的必要之惡提供了可行的解套方法。

 

Part 1  靈芝保肝 vs. 順鉑肝毒性

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研究者透過六組健康大鼠,比較有無併用靈芝,對於順鉑損傷肝組織的差異。牠們分別是:

◆正常組:未接受任何處置;
◆靈芝組:不注射順鉑,但每天吃靈芝;
◆順鉑組:只注射順鉑,不吃靈芝;
◆順鉑+每天吃靈芝組;
◆順鉑+隔天吃靈芝組(兩天吃一次);
◆順鉑+注射靈芝組。

凡接受順鉑治療者,都是在實驗第一天腹腔注射12 mg/kg順鉑引發急性肝損傷;注射靈芝者則是在實驗第二和六天各腹腔注射一次靈芝。

實驗使用的靈芝除了三萜、固醇(甾醇)、多醣等活性成分,亦含有與抗氧化相關的多酚類(約133 mg GAE/g)與黃酮類(約23 mg QE/g),其在動物實驗的使用劑量,不論是口服或腹腔注射,都是以一天500 mg/kg計算。

(1) 靈芝減少肝細胞損傷

經過十天的實驗之後發現,順鉑會讓大鼠血中驗到的肝炎指數和總膽紅素升高,這些都是肝細胞損傷的表徵,但若同時有靈芝介入,這些指標升高的幅度就會明顯減少(圖1)。

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圖1  順鉑與靈芝對肝損傷指標的影響

 

把肝組織切片放到顯微鏡底下檢視則可看到,順鉑會引發肝淤血(本應迴流心臟的血液因故受阻而淤滯在肝靜脈內)、肝細胞出現水泡或空泡變性(細胞損傷最早出現的變化)和肝細胞凋亡,不過這些問題同樣都能因為併用靈芝而減輕嚴重程度。

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圖2  順鉑與靈芝對肝組織細胞的影響

 

(2) 靈芝增強肝細胞的抗氧化能力

進一步比較各組肝組織遭受的氧化傷害,觀察指標有二:自由基破壞細胞膜後形成的產物MDA(丙二醛),以及自由基被抗氧化酵素代謝後的中間產物H2O2(過氧化氫)。

此二者都具有自由基的氧化特性,因此可從它們的數量得知肝組織「已經遭受」和「即將遭受」的氧化損傷。從圖3可知,順鉑會對肝組織造成極大的氧化傷害,但如果同時有靈芝介入,則可讓這樣的傷害降低。

由於各組肝組織裡抗氧化酵素(SOD、GSH)的濃度變化,和這氧化損傷指標呈現完全相反的趨勢,因此可以推斷,靈芝會透過「增加抗氧化酵素」來提升肝組織的抗氧化能力,來降低氧化損傷。

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圖3  順鉑與靈芝對肝組織氧化損傷的影響

 

(3) 靈芝增強肝細胞的抗發炎能力

順鉑透過破壞DNA和誘發大量自由基,威脅細胞的生存,這股壓力會迫使細胞則打開細胞內調控發炎反應的總開關NF-kB,促使細胞合成並釋放腫瘤壞死因子TNF-α等細胞激素,啟動第一波的發炎反應,向免疫系統發送求救訊號。

緊接在後的是,那些因氧化傷害或發炎致死的細胞會釋出另一種細胞激素HMGB-1,活化更多的免疫細胞,激起一波接一波的發炎反應。

延燒不止的發炎反應不僅會反過催化氧化反應,也會把更多細胞帶向死亡,甚至讓肝組織在反覆發炎、修復的過程中分泌更多膠原蛋白,逐漸朝纖維化發展。

所幸就像靈芝可以減輕順鉑造成的氧化損傷一樣,動物實驗結果也證實,順鉑與靈芝併用能抑制發炎開關NF-kB的活化,減少促發炎的TNF-α和HMGB-1,同時增加肝組織裡的「抗發炎因子」IL-10(圖4)。

這些作用加總,不僅達到抑制發炎的作用,也減少了膠原蛋白在肝組織的沉積,阻止了肝纖維化的進展(圖5)。

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圖4  順鉑與靈芝對肝組織發炎的影響


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圖5  順鉑與靈芝對肝纖維化的影響

 

(4) 靈芝增強肝細胞的抗凋亡能力

不管順鉑是通過氧化損傷或發炎損傷哪一種手段,最後都殊途同歸地啟動了「細胞凋亡」機制,把肝細胞逼向死亡。

換句話說,如果肝細胞能守住最後的生死防線,就有更多的機會存活,也更能降低肝損傷的嚴重程度。

調控細胞凋亡的蛋白分子有很多,其中最具代表性的莫過於:促使細胞凋亡的p53,抑制細胞凋亡的Bcl-2,以及在最後關頭執行細胞凋亡任務的caspase-3。

根據研究者對各組實驗動物的肝組織所做的分析,靈芝既可促進Bcl-2,也能抑制p53和caspase-3,這些作用都為肝細胞注入了強大的抗凋亡能量。

 

(5) 靈芝酸扮演重要的抗發炎角色

從抗氧化、抗發炎、抗凋亡,再到最後實際表現出來的減輕肝損傷,研究者把靈芝抑制順鉑肝毒性的作用機制匯整成圖6,方便讀者一目瞭然。

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圖6  靈芝抑制順鉑肝毒性的作用機制

 

此外,研究者也在電腦上通過「分子對接模擬系統」分析靈芝裡有哪些成分會對抑制順鉑肝損傷做出貢獻。結果發現,靈芝三萜裡至少有14種靈芝酸(如下表)可以直接與細胞激素HMGB-1有效結合,使HMGB-1的促發炎活性失靈。

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由於HMGB-1在順鉑引發的急性肝炎中扮演重要角色,而抑制HMGB-1又是靈芝保護肝臟避免順鉑損傷的重要機制之一,因此,「富含靈芝酸」就成了靈芝減輕順鉑肝毒性的指標成分。

什麼樣的靈芝原料會含有如此豐富的靈芝酸?根據過去的研究可知,它們主要存在於「靈芝子實體」裡,而「乙醇(酒精)萃取」可以將它們大量提取出來。

值得一提的是,只吃靈芝的靈芝組大鼠,在上述各項實驗結果裡,幾乎都和正常組的大鼠一樣,說明靈芝的「有效」是建立在「安全」之上的。

此外,靈芝的使用方法也很重要。如果你願意重新再看一次展示在本文中的圖表,不難發現「每天吃靈芝」的效果最好。

 

Part 2  靈芝護腎 vs. 順鉑腎毒性

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其實不只減輕順鉑肝毒性是每天吃靈芝效果最好,在減輕順鉑腎毒性的動物實驗裡也是每天吃靈芝的效果最好。

和「靈芝保肝vs. 順鉑肝毒性」的動物實驗一樣,「靈芝護腎vs. 順鉑腎毒性」的也是將健康大鼠分為同樣的六組進行實驗。實驗天數、使用的靈芝、靈芝的用法、順鉑的劑量也都一樣,差別在於,在觀察靈芝如何護腎時,順鉑注射的時間是在實驗第三天(而非第一天)。

(1) 靈芝抗氧化、抗發炎,減輕腎損傷

結果就如同靈芝對肝組織的保護那般,對於順鉑造成的血清尿素氮、肌酸酐等腎損傷指數升高,以及腎組織自由基增加、抗氧化酵素減少、促發炎細胞激素增加等等,靈芝的併用都能讓這些問題的嚴重程度明顯趨緩。

直接觀察各組大鼠腎組織染色切片也可發現,當順鉑造成大鼠腎淤血、腎小管擴張、腎小管上皮細胞壞死脫落或空泡化變性之際(染色切片圖上有各種表示損傷的箭頭),唯有「順鉑+每天吃靈芝」的大鼠腎組織受到的傷害最輕(圖7)。

由於順鉑會大量堆積在腎小管的上皮細胞裡,因此研究者特地將腎小管損傷的程度量化,結果更清楚可見,靈芝對於腎小管的保護作用(圖7)。

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圖7  順鉑和靈芝對腎組織的影響

 

(2) 靈芝抗凋亡,保護腎細胞

細胞凋亡是身體為了維持生命品質淘汰老化或異常細胞的正常機制,因此正常的組織器官或多或少也都能檢測到凋亡細胞,這樣的凋亡無傷大雅,可是一旦細胞因為某些原因一起大量凋亡時,組織器官的運作就會受到影響。

圖8呈現的是各組大鼠腎組織的細胞凋亡狀況,呈現的色澤越深,代表細胞凋亡的數量越多。很明顯的,順鉑會造成大量腎細胞凋亡,但若同時有靈芝保護,細胞凋亡的狀況就不會那麼嚴重。

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圖8  順鉑和靈芝對腎細胞凋亡的影響

 

小結:保好肝、顧好腎,才有戰勝癌症的希望

其實靈芝減輕化療副作用的研究,過去就有不少,像是靈芝減輕順鉑造成的腎毒性之前已有印度團隊證明過,也有研究團隊證明靈芝多醣可以減輕乳癌的常用化療藥小紅莓(doxorubicin)的心毒性。此外,靈芝減輕順鉑引起噁心嘔吐靈芝多醣改善順鉑引起的疲憊……也都有科學性的討論和證明。

埃及團隊對於靈芝減輕順鉑肝腎毒性的探討,最特別之處,是他們用了同一種靈芝材料,在同樣的動物實驗條件下進行觀察,結果發現靈芝可在順鉑的威脅下同時發揮保肝、顧腎兩種作用,讓我們更加明白,靈芝的保護不是單一片面的,吃靈芝是可以一舉多得的。

化療是治療癌症最常見的必要手段,但化療藥既殺癌細胞、也傷正常細胞的「兩面刃」特性,卻是所有患者難以承受之重。

或許堅強的意志可以撐得住噁心、嘔吐、腹瀉、口乾、嘴破等難受,但身體代謝藥物必經的肝臟、腎臟,卻不是靠著堅強的意志就能獲得保護。

一旦沒有運作良好的肝、腎,癌細胞清得再乾淨也沒用。真正的抗癌成功,必須在消滅癌細胞的同時,也保住了維繫生命、維持生活的組織器官。

期盼這些科學證據可以讓更多病友相信,化療前可以吃靈芝,化療中也可以吃靈芝,化療後更要吃靈芝,而且最好是天天吃,才能提供身體時時刻刻的保護。

當身體有了足夠的靈芝保護,化療第一時間造成的傷肝傷腎,乃至傷心傷神,就有機會被抵銷大半。當肝、腎、心(臟)、(精)神受到的傷害愈少,才愈有可能走出癌症化療的虛弱,重拾健康。

〔資料來源1〕Hanan M Hassan, et al. Suppression of Cisplatin-Induced Hepatic Injury in Rats Through Alarmin High-Mobility Group Box-1 Pathway by Ganoderma lucidum: Theoretical and Experimental Study. Drug Des Devel Ther. 2020; 14: 2335–2353. 

〔資料來源2〕Yasmen F Mahran, et al. Ganoderma lucidum Prevents Cisplatin-Induced Nephrotoxicity through Inhibition of Epidermal Growth Factor Receptor Signaling and Autophagy-Mediated Apoptosis. Oxid Med Cell Longev. 2020 Jul 6;2020:4932587. doi: 10.1155/2020/4932587.