台灣：靈芝蛋白LZ-8可活化腫瘤抑制蛋白p53，抑制肺癌腫瘤生長

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分類：2010-2014

建立於 2020-07-02, 週四 15:04

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2011年12月／陽明大學／Carcinogenesis

文／吳亭瑤 

有「腫瘤抑制蛋白」之稱的p53是抑制癌細胞增生的重要推手，有些癌症患者的p53基因雖然正常的，但它所合成的p53蛋白卻沒有足夠的量和活性，以致指揮不太動它的「手下」送出停止細胞生長的指令，所以腫瘤才會長個不停。

這樣的癌症治療起來是很棘手的，尤其是對於原本就不好治療的肺癌患者來說。如何對症下藥解決這個問題？陽明大學生技系許先業教授、陳一村副教授等已經為我們找到了答案。

研究顯示，來自靈芝（Ganoderma lucidum）菌絲體的免疫調節蛋白LZ-8可以活化肺腺癌細胞裡腫瘤抑制蛋白p53的表現，提升p53的活性，進而降低肺癌細胞的增生速度，並且抑制肺癌腫瘤的生長。此研究成果已於2011年發表在英國牛津大學出版的醫學期刊《Carcinogenesis》（致癌作用）。

靈芝蛋白對肺腺癌細胞增生的抑制作用

研究團隊使用的靈芝免疫調節蛋白LZ-8，是以麵包酵母菌（Saccharomyces cerevisiae）為載體進行大量生產的靈芝蛋白rLZ-8，其胺基酸組成結構和免疫活性皆與天然的LZ-8相同。

細胞實驗顯示，不論人類肺腺癌細胞株A549或小鼠肺腺癌細胞株LLC1，在加入rLZ-8一起培養之後，癌細胞增生的速度明顯比沒有rLZ-8減緩許多，說明rLZ-8對癌細胞的生長有抑制作用，而且抑制效果與rLZ-8的劑量呈正相關（圖1）。

圖1  靈芝蛋白rLZ-8對肺腺癌細胞增生的抑制作用

靈芝蛋白對肺腺癌腫瘤的抑制作用

進一步透過動物實驗觀察rLZ-8在體內的腫瘤抑制作用：先給小鼠植入肺腺癌細胞株LLC1，四天後再開始以腹腔注射的方式給予rLZ-8，每隔四天注射一次，每次劑量4 mg/kg或12 mg/kg。另設有控制組小鼠未予治療、給予PBS（磷酸鹽緩衝生理鹽水），以與前面兩組對照。

結果發現，三組小鼠的體重變化幾乎沒什麼差異（圖2），但長出來的肺癌腫瘤體積卻有相當大的差距──當控制組小鼠的腫瘤長超過2000 mm³的時候，低劑量rLZ-8組大約只有它的三分之一，高劑量rLZ-8更只有它的六分之一左右（圖3）。

這說明rLZ-8可以在體內發揮抑制肺癌腫瘤的作用，並且維持比較好的體重──體重相當，腫瘤愈小，代表身體愈有肉──這除了證明rLZ-8的安全性，也說明rLZ-8可以提升腫瘤小鼠對抗肺腺癌的身體能量。

圖2  靈芝蛋白rLZ-8對肺腺癌小鼠的體重影響

圖3  靈芝蛋白rLZ-8對肺腺癌小鼠的腫瘤生長抑制作用

靈芝蛋白抑制肺腺癌的作用機制

rLZ-8之所以能抑制肺癌細胞增生和腫瘤生長，與癌細胞內的「腫瘤抑制蛋白p53」有關。

每個人身上的細胞裡都有p53基因和由這個基因合成的p53蛋白。對正常細胞來說，p53就像DNA品質監控者，一旦發現缺損就會命令細胞修復，若修復無望，就會命令細胞停止生長（不再進行細胞分裂），並啟動細胞凋亡機制，以免這異常的細胞變成癌細胞。

所以p53是抑制癌細胞生長的重要推手，有些癌症患者因為p53基因突變或缺損而導致癌細胞生長失控，但有些癌症患者的p53基因卻是正常的，問題出在它所合成的p53蛋白沒有足夠的量和活性，以致指揮不太動它的手下（如p21、p27）送出停止細胞分裂的指令。

造成p53蛋白「失活」的關鍵因素和一種稱為MDM2的蛋白有關，它會與p53結合，使p53失去活化下游蛋白的能力，還會讓p53被細胞內的酵素分解掉。不過MDM2也有「剋星」，當它與核醣體蛋白（如S7）結合後，就失去干擾p53的能力。再者，p53一旦活化後就會變得極為穩定，而不會再受MDM2影響。

本實驗使用的肺腺癌細胞，就是屬於有p53基因（wild-type p53），但53蛋白失去活性或表現量不足的狀況。根據許先業、陳一村等的細胞分子研究顯示，rLZ-8可以促進核醣體蛋白S7的釋出，促進S7與MDM2的結合，並且提高p53蛋白的活性和表現量。

進一步檢測肺癌小鼠身上的腫瘤組織也可發現，有rLZ-8治療者，p53蛋白及其下游蛋白p21、p27等的表現量都明顯增加（圖4）。這說明rLZ-8確實能幫助p53蛋白重拾雄風，促使癌細胞一分為二、二分為四……的增生大業劃下休止符，進而抑制腫瘤的生長。

圖4  靈芝蛋白rLZ-8對肺腺癌小鼠腫瘤組織中p53蛋白及相關蛋白的表現量

上述研究成果證明，以調節免疫著稱的靈芝免疫調節蛋白，也能直接與肺癌細胞對戰。據了解，約有一半的肺癌患者屬於「具有p53基因，但p53蛋白無法發揮功能」的類型，未來是否有機會將靈芝免疫調節蛋白應用在這類肺癌患者身上，令人引頸期盼。

〔資料來源〕Wu CT, et al. Ling Zhi-8 Mediates p53-dependent Growth Arrest of Lung Cancer Cells Proliferation via the Ribosomal Protein S7-MDM2-p53 Pathway. Carcinogenesis. 2011 Dec;32(12):1890-6.  doi: 10.1093/carcin/bgr221. Epub 2011 Oct 7.

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