內分泌治療可大幅提高荷爾蒙受體陽性乳癌患者的存活率，問題是隨著藥物副作用累積導致的生活品質下降，常動搖患者持續治療的意願。今年4月馬偕醫院團隊發表的前導性臨床研究報告證實，持續補充小孢子靈芝免疫調節蛋白GMI膳食補充品Reishimmune-S，可以減輕內分泌療法對乳癌患者的副作用，改善其認知功能、疲勞和失眠，而且還有免疫調節的作用，為管理想關不良反應提供了另一種實際可行的新選擇。
文／吳亭瑤
荷爾蒙受體陽性乳癌約佔所有乳癌病例的七成，只要還沒進入轉移的晚期，患者手術後輔助內分泌療法（也稱荷爾蒙療法），以藥物抑制相關荷爾蒙生成或阻斷其與受體結合，將可大幅提高存活率。問題是伴隨藥物而來的疲勞、失眠、關節或肌肉疼痛、注意力或記憶力變差、腹瀉或噁心等腸胃道症狀⋯⋯種種副作用常會影響生活品質受而動搖患者持續治療的意願。
究其原因，這類藥物在抑制或阻擋荷爾蒙刺激癌細胞生長的同時，也不可避免地干擾了「神經－免疫－內分泌」三大系統間的交互作用，以至於牽連出免疫系統失調（慢性發炎）相關的疲勞、疼痛，以及神經系失調相關的相關的睡眠、記憶、消化乃至是情緒問題。
中斷內分泌治療會影響癌症相關的存活率，但每一天的不舒服卻又真實的讓人無法不面對，因此如何改善這些不良反應對於乳癌倖存者的健康至關重要。在目前有限的改善方案中，已被美國FDA列為無保留意見新膳食成分（2020），也被台灣衛福部核准為可供食品使用原料（2022）的小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein），應該有機會成為管理相關不良反應而且實際可行的新選擇。
今年（2024）4月，由馬偕紀念醫院生醫發展中心暨乳房醫學中心主任醫師楊博勝（馬偕醫學院醫學系副教授）領銜，聯手該院血液腫瘤科資深主治醫師蘇穎文（馬偕醫學院醫學系助理教授）、該院優良臨床試驗中心研究員黃文俞，以及成功大學臨床醫學研究所教授林聖翔等發表在《Integrative Cancer Therapies》（癌症整合療法）的前導性臨床研究報告【1】證實，術後輔助內分泌療法的乳癌患者持續補充三至六個月的GMI膳食補充品Reishimmune-S口含片（每天一片），除了有調節免疫的作用，還能改善認知功能、疲勞和失眠。
本研究獲得馬偕紀念醫院人體研究倫理審查委員會的批准（批准號：21CT014be），在2021年11月1日至2022年6月30日期間共篩選和招募十九名受試者，他們均為接受根治性手術及化療後按時接受內分泌療法的荷爾蒙受體陽性乳癌一至三期患者，沒有肝腎儲量（在正常功能之外應對額外壓力或損傷的備用能力）不穩定或活動性感染（處於感染症狀顯著、病原體繁殖活躍時期）的問題，平均年齡57.4歲（從四十至七十出頭都有），乳癌分期、乳癌分型與使用的內分泌藥物詳見下表，平均已使用內分泌藥物4.8年（從一年到將近七年都有）。
所有受試者在試驗期間均未被觀察到肝腎功能受損的情形，唯有一名原本患有支氣管氣喘的受試者在補充Reishimmune-S半個月後因皮疹退出研究；有三名受試者在補充Reishimmune-S兩個多月至五個多月之間因旅行或搬家退出研究；如研究預定持續補充Reishimmune-S滿六個月的受試者則有十五名，他們均無出現明顯的不良反應。
因此本研究對受試者生活品質和免疫指標的統計分析，在不同時間節點（試驗前和補充Reishimmune-S滿一個月、三個月、六個月）有不同的樣本數（分別為19、18、17、15名受試者的樣本）；而作為評估基準的「試驗開始前」數據，則是受試者開始補充Reishimmune-S之前一個月和之前一天的平均值。
本研究使用歐洲癌症研究和治療組織（EORTC）開發的癌症患者生活品質核心問卷（EORTC QLQ-C30），以涵蓋五大功能、八大不適症狀等內容的三十道題目評量Reishimmune-S對受試者生活品質的影響。
結果發現，比起試驗之前，當受試者持續補充Reishimmune-S滿三個月時，認知功能（注意力與記憶力）明顯進步，疲勞感（需要休息、感到虛弱或疲倦）也明顯減輕；當受試者持續補充Reishimmune-S滿六個月時，失眠獲得顯著改善，但認知功能和疲勞感則回到試驗前的水平。
此外，整體健康與生活品質在持續補充Reishimmune-S滿三個月和六個月時也都有所提升，只是跟試驗前相比，並未在統計學上達到顯著差異性。
在免疫方面，當受試者持續補充Reishimmune-S滿六個月時，血液裡嗜中性白血球（與抗感染和急性發炎相關）與單核球（巨噬細胞和樹突細胞的前身，與免疫反應的速度和走向相關）在整體白血球（免疫細胞）的占比都跟試驗開始之前有顯著差異——前者變低，後者變高。
淋巴細胞在整體白血球的比例雖無顯著變化，但淋巴細胞裡B細胞（主司抗體生成）的占比則增至試驗前的1.4倍左右，而且這樣的顯著差異從持續補充Reishimmune-S滿三個月時一直持續到滿六個月時。
試驗期間，同樣也屬於淋巴細胞的自然殺手細胞（CD3-/CD56+ NK）在整體淋巴細胞的比例亦無顯著變化，而且八九成都是毒殺活性較強的自然殺手細胞（CD3-/CD16br/CD56dim NK）。不過當受試者持續補充Reishimmune-S滿六個月時，具有NKG2A受體和NKp30受體的自然殺手細胞比例明顯少於試驗開始之間——分別只有原來的0.75倍和0.6倍左右。
自然殺手細胞會根據所處環境表現各種不同的受體，形成各種不同的亞群，使其在應對腫瘤細胞或病原體時有更精密的分工。不過哪些受體組合，再搭配哪些細胞內的代謝機制和外來刺激，會讓自然殺手細胞的功能做出哪些調整，科學界還在釐清當中，因此單從NKG2A受體和NKp30受體減少尚無法進一步窺知對於自然殺手細胞的影響。只能說，透過本次臨床試驗讓我們看到，大至整個免疫軍團的組成，小至某支免疫軍隊的細微分工，都可能是Reishimmune-S進到人體後的影響範圍。
由於免疫系統和內分泌系統、神經系統是聯動的，因此研究者進一步分析受試者認知功能、疲勞、失眠的改善，與上述變化顯著的免疫細胞是否有所相關，不過只算出受試者「疲勞的改善」與「自然殺手細胞亞群減少表現NKp30受體」有正相關，其他指標在本次試驗中均未呈現顯著關聯性。
此外，研究者也對IL-6（介白素6）和TNF-α（腫瘤壞死因子）這兩種可能造成慢性發炎、慢性疲勞的細胞激素進行檢測和分析。結果雖然它們在受試者血漿裡的濃度會隨著Reishimmune-S的補充而減少，但減少的幅度並未達到統計學的顯著差異，也沒有跟受試者認知功能、疲勞、失眠的改善產生顯著關聯。
在台灣進行臨床研究實屬不易，更不用說作為保健或輔助用途的膳食補充品進行符合規範的人體試驗更是少之又少，畢竟這當中有太多無關原料或產品好壞的不可控因素會影響研究成果的成本效益。因此作為前導性臨床試驗，本研究能在有限的資源中為小孢子靈芝免疫調節蛋白GMI的膳食補充品Reishimmune-S提出有益人體食用的臨床證據，實屬難能可貴。
參與本研究的一至三期術後乳癌患者使用內分泌療法（荷爾蒙藥物）的時間將近五年（一至七年不等）。根據ChatGPT提供的兩份分別來自英國【2】和中國【3】的研究報告，同類型患者在接受內分泌療法的一至五年生活品質均有改善，但到了六至十年間的生活品質則會因為藥物副作用的累積而造成生活品質顯著下降，由此可見Reishimmune-S改善受試者不適症狀、生活品質與調節免疫的對於日常生活的意義——不管這些改善是發生在吃了三個月或吃了六個月之際——以及避免中斷內分泌療法、有助生命延長的可能。
目前靈芝學界唯二以乳癌一至三期術後輔助內分泌療法患者進行臨床試驗且正式發表在國際期刊的研究，除眼前Reishimmune-S這篇，另一篇發表於2012年則證明破壁靈芝孢子粉可在持續食用四週之後改善焦慮、憂鬱、疲勞、失眠、整體生活品質，並調降血中IL-6和TNF-α濃度，但並未如本研究進一步計算IL-6和TNF-α濃度下降與前述不適症狀與生活品質改善的統計學相關性【4】。
雖然兩項研究都在探究「靈芝」的能耐，但破壁靈芝孢子粉的用量是每天3克（3000 mg），活性成分種類和含量均未註明，本研究的Reishimmune-S每人每天口服一片（72mg）的活性成分GMI含量只需0.3 mg，而本研究受試者試驗前的整體健康狀況與生活品質（平均分數55.8±22.9）遠低於孢子粉受試者（平均分數76.1±16.8），使用內分泌療法的時間也相對較久，卻能在使用Reishimmune-S三至六個月間收到效果，在在說明靈芝單一成分的應用等級和親民友善，已非粗加工（破壁）的靈芝原料（孢子粉）所能比擬。
對於科研人員來說，本研究美中不足之處在於受試者人數太少，也缺乏安慰劑對照組，以致放大了每個受試者的差異性，降低了科學上的客觀性。然而對於歷經各種治療努力求生的乳癌患者來說，一分可能就是一線希望，只要創造絕處逢生的可能性本身是無傷無害，就存在何妨一試的價值。
由於過去已有研究顯示，自然殺手細胞會介入「神經－免疫－內分泌」系統的調節，並且與慢性疲勞症候群的發展有關，因此Reishimmune-S改變自然殺手細胞亞群比例是如何透過哪些機制改善疲勞，甚至這些改變是否有助自然殺手細胞毒殺能力的提升，值得進一步推敲。
此外，本研究中觀察到Reishimmune-S有助血液循環中的嗜中性白血球占比減少、單核球和B細胞占比顯著增加，是否意謂提升患者抗發炎、抗感染、抗腫瘤的免疫調節能力；以及看似有改善但未達顯著性的疼痛、便祕、喘、噁心嘔吐等不適症狀和疲勞相關的IL-6、TNF-α，是否會在當受試者人數增加、Reishimmune-S劑量改變、使用時間拉長，而看到顯著的結果，也都值得進一步研究觀察。
以上是繼「加速頭頸癌患者修復化療造成的口腔黏膜炎」【5】之後，GMI膳食補充品Reishimmune-S口含片又一個提升癌症患者生活品質的臨床證據。這個無色無味、輕薄短小、耐高溫、抗胃酸的小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI，正在為「靈芝給人希望、讓人健康」的方式注入全新的能量。
1. Ying-Wen Su, et al. Effects of Reishimmune-S, a Fungal Immunomodulatory Peptide Supplement, on the Quality of Life and Circulating Natural Killer Cell Profiles of Patients with Early Breast Cancer Receiving Adjuvant Endocrine Therapy. Integrative Cancer Therapies. 2024;23. doi:10.1177/15347354241242120
2. Sophie M C Green, et al. Supporting adjuvant endocrine therapy adherence in women with breast cancer: the development of a complex behavioural intervention using Intervention Mapping guided by the Multiphase Optimisation Strategy. BMC Health Serv Res. 2022 Aug 24;22(1):1081. doi: 10.1186/s12913-022-08243-4.
3. Haoran Jiang, et al. The relationship among psychosocial adaptation, medication adherence and quality of life in breast cancer women with adjuvant endocrine therapy. BMC Women's Health. 2022; 22: 135. doi: 10.1186/s12905-022-01722-0
4. Hong Zhao, et al. Spore Powder of Ganoderma lucidum Improves Cancer-Related Fatigue in Breast Cancer Patients Undergoing Endocrine Therapy: A Pilot Clinical Trial. Evid Based Complement Alternat Med. 2012:2012:809614. doi: 10.1155/2012/809614. （臨床試驗顯示，破壁靈芝孢子粉有助改善乳癌患者的癌因性疲憊）
5. Hsueh-Ju Lu, et al. Efficacy of GMI, a fungal immunomodulatory protein, for head and neck cancer patients with chemotherapy-related oral mucositis: An open-labeled prospective single-arm study. Medicine 101(16):p e29185, April 22, 2022. doi: 10.1097/MD.0000000000029185.（臨床研究證實，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI口含片能加速修復化療造成的口腔黏膜炎，改善頭頸癌患者生活品質）
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