陽明交通大學林東毅副教授最新發表在《Cancer Letter》的研究發現，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI會跟EGFR結合，進而觸發肺癌細胞把EGFR「吞」到細胞裡分解。由於跟目前臨床常見標靶藥物（酪胺酸激酶抑制劑）的作用機制不同，所以讓GMI有機會克服標靶藥物引發的抗藥性問題；也因為GMI是讓細胞表面的EGFR回歸正常而不是完全清除，所以可以在抗癌有效性的同時，還兼具了不傷正常細胞的安全性。
文／吳亭瑤
「EGFR陽性」是一種常見於肺癌、口腔癌、大腸癌和腦癌的癌症類型，其細胞表面擁有比一般細胞更多的EGFR（表皮生長因子受體）。這些EGFR有些是野生型（也稱原型，亦即尚未發生突變），需要EGF（表皮生長因子）的結合才會活化；有些則是突變型，不需外來刺激無時無刻都在自動活化。但不管EGFR的活化是被動或自動的，都會經由活化的過程打開「細胞增生」的開關，賦予癌細胞生生不息的能力。
雖然目前已有多款標靶藥物可供使用，但由於癌細胞會隨著治療不斷精進它的抗藥能力，以致許多病人從第一代標靶藥物（艾瑞莎／吉非替尼；得舒緩／厄洛替尼）吃到第二代（妥復克／阿法替尼；肺欣妥／達克替尼）、第三代（泰格莎／奧希替尼），繞了一圈最後還是又走回傳統化療的老路，或是只能放棄治療。
所幸陽明交通大學傳醫藥研究所林東毅副教授最新發表在《Cancer Letters（癌症快報）》的研究成果（圖1）讓我們知道，還有另外一種「作用機制全然不同於上述標靶藥，卻能有效扳倒EGFR陽性癌細胞，而且相對安全」的選擇，那就是源自特定藥用真菌、具有免疫調節功能的「小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）」。
根據林東毅團隊的研究，不論肺腺癌細胞的EGFR有沒有發生突變，GMI都能透過「結合EGFR」的方式觸發癌細胞的內吞作用，把EGFR吞到細胞裡分解掉，進而讓細胞表面的EGFR大幅減少（圖2）；少了EGFR的驅動，癌細胞的存活能力和增生能力自然也會跟著降低（圖3）。
有趣的是，當研究者把同樣劑量的GMI跟正常的肺細胞（表現EGFR的人類肺部纖維母細胞）放在一起培養時，不僅不影響細胞存活，對於細胞表面的EGFR數量的影響也輕微到可以忽略不計。這說明GMI對於正常細胞和癌細胞的「待遇」是有區別的，而正是這樣的差別待遇讓GMI的「抗癌有效性」可以跟「安全性」兼容並存。
【說明】本實驗使用了四種不同的EGFR陽性人類肺腺癌細胞株：A549、H358、H1975、PC9。A549和H358的EGFR受體都是野生型，前者具有肺泡上皮细胞（第II型）的分化特徵，後者具有細支氣管外分泌細胞（克拉拉細胞）的分化特徵。至於H1975、PC9的EGFR受體雖然都已發生突變，但突變的位置並不一樣；也因為突變位置不同，造成H1975對艾瑞莎有抗藥性、PC9對艾瑞莎有敏感性的差別。
動物實驗也顯示，不管是給免疫力正常的小鼠植入「EGFR野生型的小鼠肺腺癌細胞株」（圖4），還是給免疫有缺陷的小鼠植入「EGFR野生型或突變型的人類肺腺癌細胞株」（圖5），都能透過每三天腹腔注射一次GMI（注射到腹腔的GMI會經由腹膜微血管吸收進入血液循環）、每次注射劑量5 mg/kg的方式，減少腫瘤組織的EGFR，有效抑制腫瘤生長，而且不會對小鼠體重和肝腎功能造成負面影響（圖6）。
本研究也嘗試探討GMI的抑制作用，是否可以擴及同樣過度表達EGFR但類型不同的癌細胞，結果發現，GMI對於EGFR陽性的口腔癌細胞、腦癌細胞和大腸癌細胞都有顯著的抑制作用。這說明「標靶EGFR」很可能就像「調節免疫」一樣，都是GMI用來維護健康的「基本配備」。
以上來自林東毅團隊的研究成果，為GMI為什麼能夠抑制EGFR過度表達和EGFR突變的癌細胞，提供了理論基礎。不同於目前臨床用來抑制EGFR突變型肺癌的標靶藥物（酪胺酸激酶抑制劑）是以「阻斷信號通路」的方式發揮作用（圖7），GMI則是透過「結合EGFR」的方式觸發癌細胞把EGFR吞到細胞裡分解，（圖8）。由於作用機制不同，所以GMI才有機會克服一代又一代標靶藥物引發的抗藥性問題。
【說明】圖中所示為第一代EGFR標靶藥艾瑞莎（吉非替尼gefitinib）的作用機制。至於同為第一代EGFR標靶藥的得舒緩（厄洛替尼erlotinib），以及第二代的妥復克（阿法替尼afatinib）、肺欣妥（達克替尼dacomitinib），還有第三代的泰格莎（奧希替尼osimertinib）它們的作用機制都與艾瑞莎相彷，只是結合位點不同而已。由於它們都是透過「抑制酪胺酸激酶的活性」來阻斷信號通路的傳遞，所以這類藥物也被統稱為酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor，簡稱TKI）。（圖片來源：https://journals.sagepub.com/doi/10.4137/CMO.S7340）
【說明】當EGFR被表皮生長因子EGF活化後，會兩個兩個相互結合（二聚化）進而活化細胞內的酪胺酸激酶，再由活化的酪胺酸激酶啟動一系列跟細胞增生相關的信號通路。當GMI與EGFR結合後，一方面會阻止EGFR二聚化，另一方面還會活化細胞內酪胺酸激酶的Y1045位點，而這個位點的活化（磷酸化）會促使細胞內一種名為「泛素」的蛋白分子給EGFR的酪胺酸激酶貼上「資源回收」的標籤（泛素化）。正是這個貼標籤的動作，促發了癌細胞的內吞作用，使細胞膜上的EGFR被吞到細胞裡，送到「溶酶體」或「蛋白酶體」兩大資源回收系統進行分解。所以才說GMI能讓EGFR陽性的癌細胞透過自廢武功的方式，減少細胞表面的EGFR數量，抑制癌細胞增生。
EGFR為正常的細胞增生所必需，因此「阻斷信號通路」的作用機制，必然會連帶影響正常細胞的生理運作；相對的，透過細胞內吞作用清除過多（但不是全部）的EGFR，讓細胞表面的EGFR回到正常水平，反而像是把脫序的癌細胞拉回常軌。也許正是這種「讓細胞回歸正常」的機制，賦予了GMI既安全又有效的兩面性；也許正是這種佛系抗癌法才能走出抗藥、換藥、抗藥再換藥的迴圈，找回真正的生機。
GMI是一個成分單一、結構清楚（圖9），而且可以規格化量產的靈芝活性成分。關於它的活性功效和作用機制，在眾多科學家的努力下仍在不斷推陳出新中。GMI把靈芝的開發應用帶入了一個全新的時代。可以與西藥平起平坐，甚至更勝西藥一籌的靈芝新藥，已經近在眼前。
〔資料來源〕Wei-Jyun Hua, et al. Ganoderma microsporum immunomodulatory protein as an extracellular epidermal growth factor receptor (EGFR) degrader for suppressing EGFR-positive lung cancer cells. Cancer Lett. 2023 Dec 1:578:216458. doi: 10.1016/j.canlet.2023.216458.
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