柯俊良團隊2026研究成果｜小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI突破肺癌標靶抗藥性，重啟巨噬細胞的吞噬能力

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分類：中山醫學大學 柯俊良教授

建立於 2026-03-25, 週三 06:04

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中山醫學大學柯俊良教授團隊最新發表的研究顯示，對於已經對艾瑞莎或泰格莎產生抗藥性的肺腺癌細胞，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI一方面能降低癌細胞的「別吃我」訊號CD47；另一方能面調整巨噬細胞的功能，促使免疫系統重新發揮清除能力。這種同時作用於「癌細胞訊號」與「免疫細胞功能」的雙重調控機制，為棘手的標靶抗藥性問題，提供了極具潛力的輔助免疫治療策略。

文／謝采穎        審定／辛翌綸、柯俊良

(https://doi.org/10.7150/jca.124363)

肺癌標靶最大的挑戰之一，是幾乎無可避免的「抗藥性」。當抑制EGFR的第一代標靶藥艾瑞莎（gefitinib）與第三代標靶藥泰格莎（osimertinib）逐漸失效後，癌細胞會發展出多重防禦機制，不僅可持續存活，甚至能有效躲避免疫系統的清除。

2025年柯俊良老師團隊發表的研究已證明，面對讓醫生頭痛的「對泰格莎有抗藥性」的EGFR雙突變肺腺癌，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）能巧妙切換戰術，逼迫抗藥性癌細胞「自體吞噬（吃掉自己）」而死。

如果你以為這就是GMI的全部實力，那就太小看它了！

2026年1月，由中山醫學大學柯俊良教授、劉玉凡教授、辛翌綸博士後研究員與彰化基督教醫院林慶雄醫師等人組成的研究團隊，在《Journal of Cancer》（癌症期刊）上發表的最新研究，揭開了GMI更令人驚豔的一面。

這回，GMI展現出調控腫瘤與免疫系統互動的能力，它可以取消癌細胞表面的「別吃我」訊號CD47，並喚醒沉睡的免疫大軍——巨噬細胞，使其重新把癌細胞大快朵頤，為晚期肺癌治療帶來新曙光。

癌細胞的隱形斗篷：「別吃我」訊號——CD47

在免疫系統中，巨噬細胞是第一線的清除者，它們能辨識並吞噬異常細胞，就像在體內巡邏的「清道夫」。

然而，抗藥性肺癌細胞並非毫無防備。

研究發現，這些癌細胞會在細胞表面高度表現一種蛋白質——CD47。當CD47與巨噬細胞上的SIRPα受體結合時，會傳遞強烈的抑制訊號，使巨噬細胞停止吞噬行為。這個機制讓CD47被形容為「別吃我」訊號。

CD47的高表現並非隨機發生，而是受到細胞內轉錄因子STAT3的調控。當STAT3被磷酸化（活化）時，就會促進CD47大量表現，使癌細胞能更有效地逃避免疫監視。

關鍵機制：GMI從源頭抑制STAT3，降低CD47表現量

本研究釐清了GMI在此免疫逃脫路徑中的作用位置。

實驗顯示，對艾瑞莎（HCC827/GR）與泰格莎（H1975/TR）產生抗藥性的肺腺癌細胞，STAT3的活化程度與CD47表現量皆會顯著升高。但當癌細胞經GMI處理後：

● STAT3的磷酸化明顯下降。

● CD47的蛋白與mRNA表現同步降低，且呈現劑量依賴效果。

這代表GMI並非直接阻斷CD47，而是透過抑制STAT3這個上游調控因子，從源頭減少CD47的產生。這個免疫逃脫機制，可以在分子層級觀察到（圖1）。

【圖1】GMI能抑制STAT3活化並降低CD47表現

實驗結果顯示，在EGFR標靶藥物抗藥性的肺腺癌細胞（HCC827/GR與H1975/TR）中，活化型STAT3（p-STAT3）與CD47表現明顯上升；經GMI處理後，兩者皆呈現劑量依賴性下降。

此結果顯示，GMI可透過抑制STAT3活化，進而降低下游CD47的表現，從源頭削弱癌細胞的免疫逃脫機制。

實證研究：巨噬細胞的吞噬能力顯著提升

為了驗證這項機制能否轉化為實際的免疫功能提升，研究團隊進行了吞噬作用分析。圖2的螢光標記，紅色為巨噬細胞，綠色為癌細胞，當吞噬發生時則會呈現黃色訊號。結果發現：

● 未處理的抗藥性癌細胞幾乎不會被吞噬。

● 經GMI處理後，吞噬現象顯著增加，且吞噬效果隨時間提升，在24小時達到最佳。

此結果證明，GMI能有效解除癌細胞的免疫抑制狀態，讓巨噬細胞重新恢復清除能力，也進一步支持CD47訊號在抗藥性腫瘤免疫逃脫中的關鍵角色。

【圖2】GMI可提升巨噬細胞對抗藥性癌細胞的吞噬能力

螢光顯微鏡影像顯示，紅色巨噬細胞與綠色肺腺癌細胞共同培養時，兩者重疊形成黃色訊號，代表吞噬作用發生。相較於未處理組，經GMI處理後的癌細胞，黃色區域顯著增加，表示巨噬細胞吞噬能力明顯提升。

這些結果說明，GMI可降低癌細胞表面的免疫抑制訊號，使原本具有免疫逃脫能力的抗藥性癌細胞重新變得可被清除。

重塑腫瘤微環境中的巨噬細胞：抑制M2，強化M1功能

除了影響CD47訊號，GMI對巨噬細胞本身的功能型態也產生調控。

在腫瘤微環境中，巨噬細胞可分為兩種主要型態：

● M1型：促發炎，具抗腫瘤能力。

● M2型：抗發炎，有利腫瘤生長。

研究顯示（圖3），GMI具有以下作用：

● 降低M2相關標記（如CD206）。

● 提升M1相關功能指標（如iNOS）。

● 增強M1巨噬細胞的吞噬能力。

值得注意的是，GMI並不直接促進M1分化，而是透過調整其功能表現與抑制M2極化，重新平衡免疫環境。這意味著，GMI能從系統層級改變腫瘤微環境，使巨噬細胞由「有利腫瘤」轉向「對抗腫瘤」。

【圖3】GMI可調控巨噬細胞的功能型態，抑制M2並強化M1相關活性

吞噬能力分析顯示，經GMI處理後，巨噬細胞對癌細胞的吞噬能力顯著提升，且在具抗腫瘤特性的M1型巨噬細胞中，效果更為明顯。

進一步分析顯示，GMI可降低M2型相關標記表現，並提升M1型相關功能指標，顯示GMI可從功能層級調整腫瘤微環境中的免疫平衡，而非直接誘導M1型分化。

從體外到體內：動物實驗驗證抗腫瘤效果

研究團隊進一步在抗藥性肺腺癌小鼠模型中進行測試，每日給小鼠口服GMI（160 μg／隻），結果發現：

● 腫瘤體積與重量顯著下降。

● 腫瘤組織中的p-STAT3表現降低。

這表示，GMI在體內同樣具備調控STAT3訊號與抑制抗藥性腫瘤生長的能力（圖4）。

【圖4】GMI可在動物模型中抑制抗藥性腫瘤生長

在小鼠異種移植模型中，口服給予GMI（160 μg/隻）可顯著抑制抗藥性肺癌腫瘤的生長。與對照組相比，GMI處理組的小鼠腫瘤體積成長趨勢明顯減緩，且最終腫瘤重量亦顯著降低。

此結果顯示，GMI在體內同樣具備抑制腫瘤生長的潛力，並支持其調控STAT3相關訊號路徑的作用。

結論：從「誘導癌細胞自噬」到「免疫重編程」策略

這項研究首次系統性揭示GMI可透過調節「STAT3–CD47」訊號軸，降低非小細胞肺癌對EGFR標靶藥物（包含艾瑞莎、泰格莎）抗藥性相關的免疫逃脫機制。

GMI一方面能抑制STAT3活化，進而降低癌細胞的「別吃我」訊號CD47；另一方面能調整巨噬細胞的功能——抑制M2型、強化M1型相關的抗腫瘤活性，促使免疫系統重新發揮清除能力（圖5）。

這種同時作用於「癌細胞訊號」與「免疫細胞功能」的雙重調控機制，為目前臨床上棘手的標靶抗藥性問題，提供了極具潛力的輔助免疫治療策略。

【圖5】GMI對抗藥性癌細胞的雙重調控機制示意圖

GMI一方面能抑制STAT3活化，進而降低癌細胞的「別吃我」訊號CD47；另一方面能強化M1型巨噬細胞的抗腫瘤活性，促使免疫系統重新發揮清除能力。

 
先前的研究讓我們看見GMI能誘發癌細胞自體吞噬，而今的研究則進一步揭示，GMI亦具備重塑腫瘤微環境的能力——一方面削弱癌細胞的防禦機制，一方面提升免疫系統的清除效率。

面對日益複雜的標靶藥物抗藥性挑戰，GMI這種「由內而外」的多層次調控機制，無疑為突破肺癌治療困境帶來更多契機。

〔資料來源〕Hsieh YC et al. Ganoderma microsporum Immunomodulatory Protein (GMI) Enhances Phagocytosis by Suppressing STAT3/CD47 Signaling in EGFR-Mutant NSCLC Resistant to Gefitinib and Osimertinib. J Cancer. 2026; 17(1): 86-98. doi: 10.7150/jca.124363.

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