2011年12月/陽明大學/Carcinogenesis
文/吳亭瑤
有「腫瘤抑制蛋白」之稱的p53是抑制癌細胞增生的重要推手,有些癌症患者的p53基因雖然正常的,但它所合成的p53蛋白卻沒有足夠的量和活性,以致指揮不太動它的「手下」送出停止細胞生長的指令,所以腫瘤才會長個不停。
這樣的癌症治療起來是很棘手的,尤其是對於原本就不好治療的肺癌患者來說。如何對症下藥解決這個問題?陽明大學生技系許先業教授、陳一村副教授等已經為我們找到了答案。
研究顯示,來自靈芝(Ganoderma lucidum)菌絲體的免疫調節蛋白LZ-8可以活化肺腺癌細胞裡腫瘤抑制蛋白p53的表現,提升p53的活性,進而降低肺癌細胞的增生速度,並且抑制肺癌腫瘤的生長。此研究成果已於2011年發表在英國牛津大學出版的醫學期刊《Carcinogenesis》(致癌作用)。
研究團隊使用的靈芝免疫調節蛋白LZ-8,是以麵包酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)為載體進行大量生產的靈芝蛋白rLZ-8,其胺基酸組成結構和免疫活性皆與天然的LZ-8相同。
細胞實驗顯示,不論人類肺腺癌細胞株A549或小鼠肺腺癌細胞株LLC1,在加入rLZ-8一起培養之後,癌細胞增生的速度明顯比沒有rLZ-8減緩許多,說明rLZ-8對癌細胞的生長有抑制作用,而且抑制效果與rLZ-8的劑量呈正相關(圖1)。
進一步透過動物實驗觀察rLZ-8在體內的腫瘤抑制作用:先給小鼠植入肺腺癌細胞株LLC1,四天後再開始以腹腔注射的方式給予rLZ-8,每隔四天注射一次,每次劑量4 mg/kg或12 mg/kg。另設有控制組小鼠未予治療、給予PBS(磷酸鹽緩衝生理鹽水),以與前面兩組對照。
結果發現,三組小鼠的體重變化幾乎沒什麼差異(圖2),但長出來的肺癌腫瘤體積卻有相當大的差距──當控制組小鼠的腫瘤長超過2000 mm3的時候,低劑量rLZ-8組大約只有它的三分之一,高劑量rLZ-8更只有它的六分之一左右(圖3)。
這說明rLZ-8可以在體內發揮抑制肺癌腫瘤的作用,並且維持比較好的體重──體重相當,腫瘤愈小,代表身體愈有肉──這除了證明rLZ-8的安全性,也說明rLZ-8可以提升腫瘤小鼠對抗肺腺癌的身體能量。
rLZ-8之所以能抑制肺癌細胞增生和腫瘤生長,與癌細胞內的「腫瘤抑制蛋白p53」有關。
每個人身上的細胞裡都有p53基因和由這個基因合成的p53蛋白。對正常細胞來說,p53就像DNA品質監控者,一旦發現缺損就會命令細胞修復,若修復無望,就會命令細胞停止生長(不再進行細胞分裂),並啟動細胞凋亡機制,以免這異常的細胞變成癌細胞。
所以p53是抑制癌細胞生長的重要推手,有些癌症患者因為p53基因突變或缺損而導致癌細胞生長失控,但有些癌症患者的p53基因卻是正常的,問題出在它所合成的p53蛋白沒有足夠的量和活性,以致指揮不太動它的手下(如p21、p27)送出停止細胞分裂的指令。
造成p53蛋白「失活」的關鍵因素和一種稱為MDM2的蛋白有關,它會與p53結合,使p53失去活化下游蛋白的能力,還會讓p53被細胞內的酵素分解掉。不過MDM2也有「剋星」,當它與核醣體蛋白(如S7)結合後,就失去干擾p53的能力。再者,p53一旦活化後就會變得極為穩定,而不會再受MDM2影響。
本實驗使用的肺腺癌細胞,就是屬於有p53基因(wild-type p53),但53蛋白失去活性或表現量不足的狀況。根據許先業、陳一村等的細胞分子研究顯示,rLZ-8可以促進核醣體蛋白S7的釋出,促進S7與MDM2的結合,並且提高p53蛋白的活性和表現量。
進一步檢測肺癌小鼠身上的腫瘤組織也可發現,有rLZ-8治療者,p53蛋白及其下游蛋白p21、p27等的表現量都明顯增加(圖4)。這說明rLZ-8確實能幫助p53蛋白重拾雄風,促使癌細胞一分為二、二分為四……的增生大業劃下休止符,進而抑制腫瘤的生長。
上述研究成果證明,以調節免疫著稱的靈芝免疫調節蛋白,也能直接與肺癌細胞對戰。據了解,約有一半的肺癌患者屬於「具有p53基因,但p53蛋白無法發揮功能」的類型,未來是否有機會將靈芝免疫調節蛋白應用在這類肺癌患者身上,令人引頸期盼。
〔資料來源〕Wu CT, et al. Ling Zhi-8 Mediates p53-dependent Growth Arrest of Lung Cancer Cells Proliferation via the Ribosomal Protein S7-MDM2-p53 Pathway. Carcinogenesis. 2011 Dec;32(12):1890-6. doi: 10.1093/carcin/bgr221. Epub 2011 Oct 7.
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