攸關乳癌致死之關鍵，乃在乳癌細胞發生腋下淋巴轉移。也就是說，如果能夠防止乳癌轉移，就有更多與癌共存的生機。此道理也同樣適用三陰性乳癌。根據中山醫學大學和中國醫藥大學聯手進行的研究顯示，GMI能干預IGF-1驅動的癌轉移訊號，使三陰性乳癌細胞不易轉移陣地。這對轉移風險高、治療選項少的三陰性乳癌來說，無疑帶來了新契機。
撰文／吳亭瑤 審訂／鄭鈞文
三陰性乳癌（Triple-negative breast cancer，簡稱TNBC）的細胞表面缺乏雌激素受體（estrogen receptor，簡稱ER）、黃體素受體（progesterone receptor，簡稱PR）和人類第二型表皮生長因子受體蛋白（human epidermal growth factor receptor 2，簡稱HER2），這意味癌細胞的生長不依賴荷爾蒙刺激，因此無法使用傳統的荷爾蒙或是針對HER2的標靶藥物療法。由於此類癌細胞缺乏明確且穩定的分子標記可供鎖定，故為所有乳癌亞型中惡性度最高、預後最差的一類。
這種「沒有特徵」的特性，讓三陰性乳癌的治療策略相對有限，治療效果也比較難以長期維持。當癌細胞的增生速度與侵襲能力超過藥物可控的範圍時，癌細胞便容易發生淋巴結轉移、遠端器官轉移，伴隨復發風險升高，進而降低病人存活率。這使得三陰性乳癌的治療研究不再只是關注「如何殺死癌細胞」，也越來越重視「如何阻止它們轉移」。
先前已有研究證明，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）對高侵襲性肺癌細胞、腦癌細胞和黑色素瘤有很好的抑制轉移作用。而今，中山醫學大學醫學研究所鄭鈞文教授團隊，聯手中國醫藥大學中西醫結合研究所廖文伶副教授等於2025年發表在《Drug Development Research》（藥物開發研究）的報告，則透過細胞實驗證明，GMI也有抑制三陰性乳癌細胞轉移的能力，其作用機制與「阻斷IGF-1啟動的癌轉移訊號」有關。
癌細胞從原地向外發展需要很多條件配合，其中一個關鍵的幕後推手，就是IGF-1（Insulin-like growth factor-1，類胰島素生長因子）。由肝臟分泌的IGF-1可廣泛作用於全身組織細胞，具有促進細胞生長與分化、抑制細胞凋亡等功能，對於提升肌肉強度、增加骨質密度、促進神經修復和生長發育都相當重要。但對三陰性乳癌來說，IGF-1不僅是促進癌細胞增生和存活的得力助手，更是啟動癌轉移的關鍵訊號。
IGF-1是如何「鼓動」癌細胞脫離舒適圈，開始向外發展？首先，它會跟癌細胞表面的「類胰島素生長因子受體（IGF-1R）」結合，然後，細胞內部就開始像接力賽般地忙碌起來了：
最先被活化的是，細胞內一組負責傳遞細胞生長與存活訊號的關鍵蛋白激酶PI3K/Akt。緊接著，活化的PI3K/Akt會抑制另一個訊號分子GSK3β的作用，使其無法執行「防止β-catenin過度累積」的調控功能。
β-catenin是一種雙重作用的訊號蛋白，當它位於細胞質時，主要參與細胞之間的黏附作用，幫助組織維持穩定；但當細胞質中β-catenin累積的量超過一定門檻時，便會進入細胞核，啟動多個參與增生、侵襲和轉移的基因（如c-Myc、Cyclin D1、MMP-9）。
為了防止過量的β-catenin進入細胞核啟動不必要的基因表現，細胞設置了GSK3β作為β-catenin的調控者，而GSK3β的調控方式，就是適時透過磷酸化作用標記β-catenin，使其被送往細胞的蛋白質分解系統（蛋白酶體）加以分解。
可是，如前所述，當IGF-1與IGF-1R結合後而活化的PI3K/Akt，會限制GSK3β的活性，這就讓β-catenin有機會進入細胞核⋯⋯隨之而來就是：
➤ 有助細胞持續增殖的c-Myc和Cyclin D1轉錄表達程度上升；
➤ 有助癌細胞突破組織屏障、鑽進血管、進入血流的MMP-9也大量產生；
➤ 與此同時，由於β-catenin沒有留在原本維持細胞穩定的位置，使得癌細胞開始被推往「上皮－細胞間質轉化」（Epithelial-Mesenchymal Transition，EMT）——從排列緊密、不易移動的上皮細胞型態，逐漸轉變成具有侵襲和遷移能力的間質細胞型態。
也就是說，IGF-1透過「IGF-1R → PI3K/Akt → GSK3β → β-catenin →癌轉移相關基因和EMT」這一層層的訊號傳遞，讓癌細胞取得了向外發展的動能。這些訊號之間的關係，就如下圖左半邊（圖1 A）所示。
然而，根據本研究的實驗結果顯示，GMI可以在IGF-1強烈刺激癌細胞的環境下，阻斷癌轉移的訊號傳遞，其作用機制就如下圖右半邊（圖1 B）所示。
研究團隊之所以能幫GMI歸納出上述作用機制，主要是根據以下的實驗結果：
① 無IGF-1，只有GMI：首先，讓兩種不同來源的三陰性乳癌細胞（Hs578T和MDA-MB-231）與GMI共同培養24小時，再評估其侵襲與遷移能力。
侵襲（invasion）指的是癌細胞破壞並穿透周圍組織結構，向相鄰正常組織浸潤的能力；遷移（migration）則是指癌細胞在接收到刺激訊號後，沿著組織基質移動，朝血管或淋巴管方向前進的能力。這兩項指標綜合起來，就是科學上在體外評估癌轉移潛力的重要根據。
結果顯示，在未添加IGF-1的情況下，以GMI（0.8 μM）處理的Hs578T 細胞，侵襲能力降低80%以上，遷移能力降低60%以上；以GMI（0.4 μM）處理的MDA-MB-231細胞，侵襲與遷移能力均下降60%以上。此外，這兩組三陰性乳癌細胞內PI3K/Akt訊號路徑被活化的程度也明顯下降。
② IGF-1和GMI同時作用：第二階段的實驗則是在癌細胞裡加入IGF-1（100 ng/mL）和GMI一起培養24小時。結果發現，GMI仍能以前述濃度（以0.8 μM處理Hs578T細胞，以0.4 μM處理MDA-MB-231細胞）使這兩種乳癌細胞的侵襲與遷移能力降低60%以上（圖2），而癌細胞內PI3K/Akt訊號路徑被活化的程度也降低40%以上。
③ 先以IGF-1刺激，再用GMI處理：最後進入實驗的第三階段，先以IGF-1刺激癌細胞30分鐘，再加入GMI處理，結果只需兩小時，就能讓已經被IGF-1活化的Akt分別減少40%以上（Hs578T細胞）和75%以上（MDA-MB-231細胞）的活性。
GMI降低Akt活性有助恢復GSK3β蛋白促進β-catenin降解的功能，並減少細胞質中過量的β-catenin進入細胞核（減少幅度達50%以上），癌細胞核內與β-catenin高度連結的c-Myc、Cyclin D1與MMP-9等基因表現量也跟著顯著下降（圖3）。
綜合上述實驗結果可知，本研究不僅證明GMI能大幅削弱三陰性乳癌細胞的侵襲與遷移能力，更釐清了GMI能有效抑制IGF-1對三陰性乳癌細胞驅動 EMT、造成侵襲轉移所扮演的雙重角色；而GMI之所以有此作用，主要是設法降低癌細胞對特定外在因子刺激的敏感度，盡量讓癌細胞不隨風起舞。
這些結果為GMI抑制癌細胞對標靶性生長因子（例如 IGF-1）所介導之促生長和轉移等相關訊號傳遞的敏感性、時效性與反應性，提供了新的機制性詮釋，也進一步強化了GMI作為潛在抗癌調控因子的生物學意義。
〔資料來源〕Liao WL, et al. rFIP-GMI Suppresses IGF-1-Induced Invasion and Migration in Breast Cancer Cells via PI3K/Akt/β-Catenin Inhibition. Drug Dev Res. 2025 Dec;86(8):e70202. doi: 10.1002/ddr.70202.
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