高血糖環境會使牙周細胞提早衰老而長期處在慢性發炎狀態，使損傷的牙周組織不易修復，治療效果也大打折扣。中山醫學大學發表的研究發現，源自小孢子靈芝（Ganoderma microsporum）、具備免疫調節活性的小分子蛋白質GMI，可在體外實驗中展現出改善糖尿病相關牙周炎病理特徵的潛力，其作用機制與重啟細胞內的抗氧化開關Nrf2，進而啟動一連串抗衰老、抗發炎的效應有關。
文／謝采穎、吳亭瑤
「牙周」就是包圍並固定牙齒的周邊組織，除了最外層的牙齦（牙肉）之外，還包括齒槽骨、牙周韌帶和牙骨質。俗稱牙周病的「牙周炎」則是指牙周組織發炎（常表現出血、腫脹等症狀）、萎縮或流失的狀況，通常以牙齦發炎最顯而易見，若未妥善處理，可能會導致牙齒鬆動，甚至脫落。
一般的牙周炎通常是由口腔細菌引起的慢性發炎所致，倘若患者同時患有糖尿病，情況往往更加棘手。臨床數據顯示，糖尿病患者的牙周炎不僅發生率高，組織破損程度也更嚴重，治療後的癒合往往不如預期，其背後的關鍵原因，與高血糖環境下大量累積的「糖化終產物」（advanced glycation end-products，簡稱AGEs）密切相關。
游離在血液與組織中的葡萄糖，會與周圍細胞的分子發生糖化反應，進而形成糖化終產物。這原本是一個自然且緩慢發生的過程，但在長期高血糖的環境中，糖化終產物會加速生成，並堆積在牙周組織等許多組織裡，加劇組織細胞內部的氧化壓力，促使細胞衰老（senescence）。
處於衰老狀態的細胞雖仍存活，卻已停止正常的細胞分裂，還常表現出抗凋亡活性使其難被清除，更會在細胞內部氧化壓力升高的情況下，釋放一系列統稱為SASP（senescence-associated secretory phenotype，衰老相關分泌表型）的促發炎因子，使組織長期處於慢性發炎狀態。
這類伴隨細胞衰老或年齡增長出現的慢性發炎現象，即為學術上所說的「衰老性發炎」或「老化發炎」（inflammaging）。相較於免疫功能仍可正常調節的發炎反應，衰老性發炎往往發生在免疫調節能力逐漸衰退的情況下，因此特別不易逆轉和修復，也更容易反覆發作。
這使得糖尿病患不僅比一般人容易罹患牙周炎，也導致牙周組織修復困難、發炎不止的惡性循環，同時還解釋了為何傳統的牙周治療，如洗牙和刮除牙菌斑、牙結石，即使能有效降低細菌量，但對部分糖尿病患者的治療效果仍然有限——因為牙周細胞本身的「體質」已在長期高血糖影響下未老先衰，成為慢性發炎的來源。
想要糖尿病患完全斬斷高血糖並非易事，但是如果能夠透過某種方式阻斷糖化終產物引發的連鎖反應，甚至讓已經衰老的細胞逆轉回來，不再成為發炎反應的來源，或許就有機會為糖尿病相關的牙周炎爭取到有改善契機。
中山醫學大學口腔醫學院院長張育超教授與口腔科學研究所余承佳教授團隊2024年發表在《Antioxidants》（抗氧化劑期刊）的研究報告就在說明，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI有機會打破這個惡性循環。
為了探討GMI的作用機制，研究團隊在實驗室建立了一個高度貼近臨床情境的微環境：同時以糖化終產物與牙周致病菌Porphyromonas gingivalis的內毒素（LPS）雙重刺激人類牙齦纖維母細胞（來自兩名健康志願者的牙齦組織），模擬糖尿病患者牙周組織發炎的狀態。
結果顯示，這樣的外在條件會使牙齦纖維母細胞的活力明顯下降，細胞遷移能力與傷口癒合的能力大幅下降；同時，細胞內部的氧化壓力（ROS）升高，衰老標誌物（SA-β-Gal、p16）與促發炎因子（IL-6、IL-8）也顯著增加，細胞彷彿進入一種生長停滯、持續釋放發炎訊號，卻難以有效修復損傷的狀態。
當研究人員加入GMI處理後，上述被糖化終產物和細菌內毒素夾擊的牙齦纖維母細胞，從細胞功能、氧化壓力、衰老到發炎的狀況均表現出明顯改善：
1. 恢復活力，促進癒合：GMI能顯著改善受損細胞的增殖能力，並提升細胞遷移與傷口癒合的效率（圖1）。
牙齦纖維母細胞在模擬糖尿病的環境下，從兩側移往中間填補空隙的細胞很少，顯示細胞遷移和傷口癒合能力明顯下降（以藍框標示）；加入GMI之後，從兩側移往中間填補空隙的細胞顯著增加，顯示細胞遷移能力增強，傷口癒合的能力顯著改善，而且效果與GMI濃度呈正相關（以綠框標示）。
2. 降低氧化壓力，減少衰老性發炎指標：GMI可以顯著減少細胞內活性氧ROS的濃度，有效降低氧化壓力（圖2），並同步減少細胞內與細胞啟動衰老程序有關的蛋白分子p16，以及顯示細胞已經衰老的標記物SA-β-Gal（圖3）；與此同時，促發炎因子IL-6與IL-8的分泌量也隨之降低（圖4）。
以來自兩位不同健康志願者的人類牙齦纖維母細胞（HGF-1 與 HGF-2）進行實驗，結果呈現一致趨勢：在糖化終產物與脂多醣（AGE + LPS）刺激下，細胞內ROS顯著上升；加入GMI處理48小時之後，ROS明顯下降，顯示GMI具有減輕氧化壓力的作用。（*p<0.05表示與控制組相比有顯著差異；#p<0.05表示與AGE＋LPS刺激組相比有顯著差異）
在糖化終產物與細菌內毒素刺激下（AGE + LPS），牙齦纖維母細胞會出現大量的衰老標記物SA-β-Gal（紅色箭頭所指），但在加入GMI處理48小時之後，衰老標記物明顯減少，顯示細胞衰老的程度可被GMI逆轉。
在糖化終產物與細菌內毒素刺激下（AGE + LPS），牙齦纖維母細胞會分泌大量的IL-6和IL-8，它們是衰老細胞分泌一系列SASP的代表性促發炎因子。加入GMI處理48小時之後，IL-6、IL-8分泌量會大幅降低，顯示由衰老細胞引起的慢性發炎可在GMI介入下受到有效控制。（*p<0.05表示與控制組相比有顯著差異；#p<0.05表示與AGE＋LPS刺激組相比有顯著差異）
GMI是如何發揮上述這些效果的？研究團隊深入探討相關的分子機制發現，與細胞內一個重要的轉錄因子Nrf2有關。
Nrf2常被稱為細胞的「抗氧化與防禦總司令」，負責啟動多種抗氧化與保護性基因（如HO-1），協助細胞抵禦氧化壓力。然而，在糖尿病相關的牙周炎環境中，Nrf2的訊號往往受到抑制，使細胞防禦系統失衡。
研究發現，GMI能重新啟動Nrf2，並提升其下游抗氧化酵素的表現量，進而抑制與發炎密切相關的NF-κB訊號路徑（圖5）。當研究團隊以基因靜默技術（siRNA）抑制細胞內的Nrf2後，GMI對降低發炎與改善細胞衰老狀態的效果隨即消失，證實GMI改善糖尿病相關牙周炎的作用機制，確實仰賴Nrf2訊號路徑。
（A）在糖尿病相關的牙周炎微環境中，高血糖造成的糖化終產物與牙周致病菌內毒素會促使牙齦纖維母細胞產生氧化壓力，誘導細胞衰老，並分泌一系列泛稱SASP的促發炎因子，導致慢性發炎和組織修復能力下降。
（B）根據本研究的實驗結果，GMI的介入可活化細胞內的Nrf2及其下游抗氧化酵素（如 HO-1）的表現，降低ROS累積，並抑制NF-κB發炎訊號路徑的活化，進而減少SASP（IL-6和IL-8）的分泌量，改善細胞衰老相關的慢性發炎，並促進組織修復的相關功能。
過去已有研究透過肺泡上皮細胞、腦部微膠細胞、口腔纖維化相關的纖維母細胞等實驗模式，證明GMI可以降低氧化壓力與發炎反應；本研究則進一步把GMI的抗氧化、抗發炎作用，拓展至糖尿病相關的牙周炎，而GMI（1～4 µg/mL）在這裡所做的事，僅僅是重新啟動了Nrf2這個關鍵因子，就抑制了糖化終產物引發的氧化壓力、細胞衰老與慢性發炎，讓細胞重獲新生。
雖然上述呈現的只是體外細胞實驗，還需要動物和人體試驗加以驗證，但如果從「塗抹在牙齦上讓GMI直接接觸組織細胞」的用法來看，本研究觀察到的效果應該很值得期待。
對於廣大的糖尿病患者而言，GMI在這方面的有效性意味著，未來除了控制血糖與做好口腔清潔之外，還能作為調理牙周組織「體質」或輔助正統治療的選擇，讓牙周炎控制不再那麼困難。
本研究為GMI的應用開啟了新篇章。從防治腫瘤到改善糖尿病相關的牙周炎，看似風馬牛不相及，但GMI的作用也許並無二致——不過就是把細胞變回或維持它正常該有的樣子而已！
〔資料來源〕Su NY, et al. Ganoderma Microsporum Immunomodulatory Protein Alleviates Inflammaging and Oxidative Stress in Diabetes-Associated Periodontitis via Nrf2 Signaling Activation: An In Vitro Study. Antioxidants. 2024; 13(7):817. doi: 10.3390/antiox13070817.
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