在細胞表面大量表現PD-L1，是癌細胞逃避免疫追殺的技俩。本研究證明，小孢子靈芝免疫調節白質GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein），能削弱癌細胞利用PD-L1的能力，增強T細胞主導的抗腫瘤免疫力，使肺腺癌小鼠的腫瘤生長受到有效控制，突顯出GMI可以作為癌症免疫治療藥物或功能性膳食補充品的高度潛力。
文／吳亭瑤
「發現癌細胞！」免疫系統警鈴大作，接到前線通報的免疫總司令「輔助性T細胞」，迅速派出特種部隊「毒殺性T細胞」殺入敵軍陣營，執行精準打擊戰術。可是就在短兵相接之際，竟然不是火力全開，而是瞬間熄火？！
是什麼原因讓這支抗癌急先鋒重重舉起、輕輕放下？原來是他們的敵我辨識系統（位於免疫細胞上的PD-1分子）在癌細胞身上讀取到「我是自己人」的通行證PD-L1，使其只好依照內建的規則被迫收手。
PD-L1是一種位於細胞膜的蛋白分子，存在於多種正常細胞上，原本是為了避免免疫系統誤傷自家人而設，卻被聰明的癌細胞用來躲避免疫攻擊（其實癌細胞本就源於正常細胞，對這套自保機制知之甚深）。因此，如果可以阻止癌細胞利用PD-L1，就能讓癌細胞在免疫軍團前無所遁形。
2025年陽明交通大學傳統醫學研究所林東毅教授團隊發表在《International Journal of Molecular Medicine》（國際分子醫學雜誌）的研究，即透過肺腺癌的細胞和動物實驗證明，GMI可以削弱癌細胞利用PD-L1的能力，甚至還能增強T細胞的毒殺能力，有效抑制腫瘤生長。
研究顯示，GMI可以雙管齊下削弱人類肺腺癌細胞利用PD-L1的能力：其一，減少癌細胞表面已經存在的PD-L1（圖1）；其二，調降PD-L1基因的表現量，抑制新的PD-L1生成。
動物實驗亦顯示，把表現PD-L1的小鼠肺腺癌細胞，注射到免疫正常的小鼠皮下組織，並從隔天開始，每三天給小鼠腹腔注射一次GMI（每次5 mg/kg），讓GMI從腹腔被吸收進入血液循環，結果腫瘤生長明顯受到抑制，腫瘤組織裡的PD-L1和毒殺性T細胞則呈相反趨勢——PD-L1表現量大幅減少，帶有CD8分子標記的毒殺性T細胞則顯著增加（圖3）。
進一步利用基因工程讓小鼠肺腺癌細胞只表現人類的PD-L1，再將經過改造的癌細胞注射到免疫正常的小鼠皮下組織，然後以如同上述的方式注射相同劑量的GMI治療，結果同樣能在不影響小鼠體重的前提下，有效抑制腫瘤生長，並且降低腫瘤組織裡的PD-L1（圖4）。
以上動物實驗說明，進入血液循環的GMI依然可以削弱癌細胞利用PD-L1的能力，甚至還有助擴增毒殺性T細胞的勢力，讓腫瘤備受壓制。
其實不只毒殺性T細胞的數量增加，後續以小鼠和人類來源的肺腺癌細胞和T細胞進行的一系列體外實驗也證明，T細胞整體的抗腫瘤能力，會跟著GMI減少癌細胞PD-L1的作用，而變得更強——包括產生更多有助調動全體免疫細胞一起抗腫瘤的IL-2（由輔助性〔CD4+〕T細胞分泌），生成更多可以促使癌細胞凋亡的顆粒酶B（由毒殺性〔CD8+〕T細胞分泌），以及消滅更多癌細胞。
如文章一開頭所說，毒殺性T細胞之所以跟癌細胞短兵相接之際突然收手，是因為它的敵我辨識系統（PD-1）在癌細胞身上讀取到「我是自己人」的通行證PD-L1。PD-1即為學術上所說的「免疫檢查點」，而PD-L1是其對應的配體。
為了阻止癌細胞的PD-L1與免疫細胞的PD-1接觸，目前醫界會利用PD-L1抑制劑蓋住癌細胞的PD-L1，或是利用PD-1抑制劑佔住T細胞的PD-1。這兩類藥物，即是大家常聽到的「免疫檢查點抑制劑」。
既然本研究證明GMI可以減少癌細胞的PD-L1，那麼若是把GMI跟PD-1抑制劑（抗PD-1抗體）併用，是否會有更好的抗腫瘤療效？想像中應該如此，但動物實驗結果卻顯示，單用GMI的抑癌效果，其實跟GMI與PD-1抑制劑併用不相上下（圖5）。
本研究首次證明GMI可以促使癌細胞減少新生成的PD-L1、銷毁已存在的PD-L1，削弱腫瘤免疫逃逸的能力。此作用機制，比起利用PD-L1抑制劑（抗PD-L1抗體）或PD-1抑制劑（抗PD-1抗體）可能更安全。
因為PD-L1抑制劑可能同時解除正常細胞的保護機制，PD-1抑制劑則是直接解除T細胞（和其他同樣帶有PD-1分子的免疫細胞）適時踩煞車的機制，兩者都可能引發免疫反應過度活化（發炎）和誤傷正常組織細胞的副作用。
相較之下，GMI的做法則是卸除癌細胞的偽裝，讓它回歸本來面目，外加幫助免疫系統本身的抗腫瘤能力升級，一切都是順其本然，自然不易產生副作用——這點或可從本研究的動物實驗中，以GMI治療的組別均未造成體重異常，窺知一二。
本研究為GMI的抗癌作用再添一筆。當然，頑強的癌細胞往往也不是省油的燈，好在GMI還有促進自噬、促進凋亡、抑制增生、降低侵襲力和轉移力、抑制熱休克蛋白的合成（解除癌細胞抗凋亡的保護傘）、促進EGFR降解等多條路徑，可以避免癌細胞在此路不通下另闢蹊徑。其中GMI促進EGFR降解，還跟GMI減少癌細胞PD-L1的作用密切相關呢！（詳見文末同場加映）
此外，本篇報告中也提到，研究團隊也有使用腦癌細胞進行體外實驗，發現 GMI同樣能大幅降低癌細胞表面的PD-L1表現，顯示GMI調控PD-L1的作用並非侷限於單一癌別，而具有一定的普遍性。
當然最高明的做法，還是預防勝於治療。在沒有癌細胞的情況下，GMI本身就能促進T細胞適度活化，並且大幅提高它的IL-2分泌量（圖6）。屬於介白素家族一員的IL-2，可是T細胞分泌來壯大自己、動員其他免疫細胞，放大抗腫瘤、抗感染免疫反應的關鍵訊號。若能在未病之先，就經常使用可以作為膳食補充劑和一般食品的GMI加以保養，透過吃的方式天天鍛鍊腸道中大量T細胞的監控能力，也許永遠不會有腫瘤免疫逃逸的一天。
正常情況下，PD-L1會隨著周圍環境變化與細胞本身狀態的不同，在「細胞表面」和「收回細胞內」之間動態循環。但當細胞內一種名為GSK3β的功能性酵素被活化時，回收進細胞內的PD-L1就很容易被送到蛋白酶體（細胞的資源回收系統）進行分解，無法再回到細胞表面。
根據本研究以多種肺腺癌細胞做的實驗顯示，GMI會活化GSK3β，促進被收回到細胞內的PD-L1分解；再加上GMI還會同步透過基因層級的調控，抑制新的 PD-L1生成，兩相作用下，PD-L1在癌細胞表面的整體數量就會逐漸下降——此即GMI可減少癌細胞PD-L1的關鍵機制。
值得一提的是，PD-L1還跟EGFR（表皮生長因子受體）有著休戚與共的關係。EGFR陽性的癌細胞不只長得比一般癌細胞快，還會透過下游的分子訊號抑制GSK3β的活性，使PD-L1得以穩定存在於細胞表面。這也是許多EGFR相關癌症容易出現免疫逃逸的原因之一。
由於GMI可以跟EGFR結合，促使肺癌細胞把EGFR吞到細胞裡，進而被送去蛋白酶體銷毁。少了EGFR牽制，GSK3β自然就鬆綁了，因此GMI很可能就是透過這條路徑讓GSK3β得以重新活化，進而降解PD-L1（圖7）。
〔資料來源〕Hua W, et al. Suppression of tumor growth by GMI, an edible fungal immunomodulatory protein, is associated with targeting GSK3β‑mediated proteasomal degradation of PD‑L1. Int J Mol Med. 2025 Dec;56(6):217. doi: 10.3892/ijmm.2025.5658.
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