有一類氣喘患者的病情特別嚴重，其呼吸道常有大量的嗜中性白血球聚集，而且對類固醇反應不佳。這種「嗜中性白血球型氣喘」的發病機制，主要與免疫細胞大量分泌TNF-α引起的連鎖反應密切相關。使用單株抗體阻斷TNF-α，會造成免疫低下引發感染與腫瘤，因此如何兼顧免疫天平的兩端，顯然是治療此病的重要課題。美國紐約醫學院李秀敏教授領銜發表的研究成果顯示，靈芝三萜化合物中的靈芝酸C1，也許是可以寄予厚望又不會顧此失彼的有效成分。
文／吳亭瑤
有一類氣喘患者的病情特別嚴重，其呼吸道（氣管與肺臟）常有大量的嗜中性白血球（中性粒細胞）聚集，對傳統用來壓制氣喘的類固醇通常反應不佳。
這種「嗜中性白血球型氣喘」的發病機制主要與免疫系統——特別是位於最前線的巨噬細胞——受到過敏原、懸浮微粒或病原體刺激後，大量分泌TNF-α（腫瘤壞死因子）引起的連鎖反應密切相關。
TNF-α不僅會吸引嗜中性白血球大量湧入呼吸道，也會刺激呼吸道黏膜上皮細胞、巨噬細胞和肥大細胞生成大量的ROS（活性氧自由基）和黏液（痰液），並且間接影響其他免疫細胞釋放IL-4、IL-5（介白素4、介白素5）等促進發炎反應的細胞激素一起煽風點火。
更糟的是，嗜中性白血球本身也會分泌TNF-α和ROS，而TNF-α、嗜中性白血球、ROS之間又會彼此強化，使發炎反應陷入越燒越旺的惡性循環。
由此可知，過量的TNF-α對這類嚴重氣喘的觸發位居關鍵角色。雖然曾有臨床試驗嘗試使用單株抗體來阻斷TNF-α的作用，但由於造成部分受試者出現嚴重感染和惡性腫瘤，最後只好作罷。
因此，如何在調控TNF-α之際又能維持良好的免疫力，對嗜中性白血球型氣喘的防治是一件致關重要、卻也不容易做到的事。
根據美國紐約醫學院李秀敏（Xiu-Min Li）教授（本研究通訊作者）聯手河南中醫藥大學中醫科學院、廣州中醫藥大學第一臨床醫學院等多所中美機構2024年共同發表在《Journal of Inflammation Research》（炎症研究期刊）的研究成果，靈芝三萜化合物中的靈芝酸C1（ganoderic acid C1）也許是可以寄予厚望，又不會顧此失彼的有效成分。
研究團隊利用豚草花粉（ragweed，簡稱RW）作為小鼠的過敏原，建立類似人類「嗜中性白血球型氣喘」體質的實驗模型。結果發現，有此體質的小鼠，如果能在接受下一回合的過敏原刺激之前，預先口服4週的靈芝酸C1（每天2次，每次20 mg/kg），那麼：
❖小鼠呼吸道的發炎程度，會比什麼保護措施都不做，或是受刺激前一天和當天才用類固醇防範（每天口服1 mg/kg的地塞米松Dex），要減輕許多（圖1A、B）；
❖聚集在支氣管和肺泡的嗜中性白血球數量，以及TNF-α、IL4、IL5等促發炎細胞激素濃度，也會明顯較少（圖1C）。
相較之下，臨危救喘的類固醇雖能減少IL-4、IL-5，但對嗜中性白血球的數量和TNF-α幾乎沒影響，此即臨床上類固醇治療嗜中性氣喘無效的常見困境。
【說明】圖中所示為具有「嗜中性白血球型氣喘」體質的小鼠接連兩天（第1和2天）接受過敏原刺激之後，第4天呼吸道狀況的數據。*P＜0.05，***P＜0.001，表示與未治療組（RW/Sham）有顯著差異；#P＜0.05，###P＜0.001，表示與類固醇組（RW/Dex）有顯著差異。
研究團隊進一步利用人類肺黏膜上皮細胞株（NCI-H292 ）分析靈芝酸C1的作用機制。
氣喘發作時，肺黏膜上皮細胞會因為TNF-α刺激而過度表達黏液基因MUC5AC，促使大量黏液蛋白生成，造成呼吸道阻塞。與此同時，細胞內還會生成過多的活性氧自由基ROS，使細胞處於氧化壓力升高的狀態。
ROS就像點燃發炎的助燃劑，會進一步促使細胞製造和分泌TNF-α，進而引來更多的免疫細胞參與氣管發炎，並反過來刺激細胞產生更多的ROS，加重氣喘症狀。
然而根據本研究的細胞實驗顯示，如果能在肺黏膜上皮細胞受到刺激前，事先讓細胞跟靈芝酸C1一起培養，不僅可以降低MUC5AC基因的表現量，還會減少ROS的生成量（圖2）。
由於電腦分子對接分析顯示，靈芝酸C1可以跟TNF-α結合，而且兩者結合的親合力遠優於類固醇與TNF-α結合的親和力。由此可以合理推斷，靈芝酸C1也能透過「標靶TNF-α使其作用能力變差或歸零」的機制，來發揮抑制呼吸道發炎的防預效果。
【說明】利用強效刺激劑（PMA）持續刺激健康的人類肺黏膜上皮細胞株（NCI-H292 ）24小時，模擬氣喘發作時，呼吸道細胞內黏液基因MUC5AC過度表現（分泌大量黏液）與ROS大量生成的情形。「靈芝酸C1組」的細胞在接受刺激前，事先與靈芝酸C1（40 μg/mL）共同培養30分鐘。***P＜0.001表示與刺激組（PMA）比較有顯著差異。
這是首次有研究在活體動物中證明，靈芝酸C1可以透過抑制TNF-α這個關鍵性的發炎因子，減輕過敏引起嗜中性白血球聚集導致的呼吸道發炎。
值得一提的是，使用靈芝酸C1的小鼠，呼吸道中對於抗感染和抗腫瘤具有重要意義的巨噬細胞，並未在數量上受到影響，同時IFN-γ（干擾素）也沒有像類固醇組那樣受到抑制，反而是升高了（圖3A）。這說明，靈芝酸C1的抗發炎作用，並非透過全面壓抑免疫來達成，而是在減少致病性發炎的同時，仍保留甚至提升與防禦相關的免疫反應。
此外，雖然本研究動物實驗利用過敏原誘發的氣喘類型，是「以嗜中性白血球（neutrophils）主導的呼吸道發炎」，而非過敏性氣喘中較常見的「以嗜酸性白血球（eosinophils）主導的呼吸道發炎」，不過實驗仍觀察到，事先口服靈芝酸 C1的氣喘小鼠，呼吸道中的嗜酸性白血球數量也會降低（圖3B）。這顯示靈芝酸C1對於過敏相關的呼吸道發炎，可能具有廣泛的調節作用。
【說明】圖中所示為具有「嗜中性白血球型氣喘」體質的小鼠接連兩天（第1和2天）接受過敏原刺激之後，第4天呼吸道狀況的數據。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，表示與未治療組（RW/Sham）有顯著差異。
靈芝酸C1在本研究中是透過口服途徑發揮療效，意味靈芝酸C1具有良好的生物利用度（進到體內可被身體有效利用）。雖然靈芝酸C1可以做到類固醇做不到的事，但此一成分在靈芝中的含量太低，單獨把它提取出來做成藥物並不可行，研究團隊因而把希望寄予未來透過化學合成的方式大量生產，期能開發為治療嗜中性白血球型氣喘的藥物。
只是夢想遙遠，若從現在進行式的角度來看，透過食用含有靈芝酸C1的靈芝三萜類食品作為日常保養，其實已切實可行——也許整體靈芝三萜類（靈芝子實體乙醇萃取物）一起應用更能發揮團結力量大的效果。
如果能持續不間斷地每天補充，每天把過敏反應、呼吸道發炎、氣喘發作的門檻墊高一點，再加上努力避開誘發因子，也許就有機會爭取到更長的時間，讓這種「類固醇也壓不住」的頑固氣喘體質隱而不現。
在嗜中性白血球型主導的氣喘類型中，巨噬細胞受到刺激後，會大量分泌促發炎因子TNF-α。TNF-α會促使肺部細胞產生活性氧自由基（ROS）、分泌黏液，並吸引嗜中性白血球聚集；這些白血球又會釋放更多TNF-α和ROS，使發炎反應不斷放大。本研究證明，靈芝酸C1可抑制這個惡性循環，降低發炎與黏液分泌，為這種難用類固醇治療的氣喘，帶來改善的可能性。
〔參考資料〕Wang ZZ et al. The Efficacy & Molecular Mechanisms of a Terpenoid Compound Ganoderic Acid C1 on Corticosteroid-Resistant Neutrophilic Airway Inflammation: In vivo and in vitro Validation. J Inflamm Res. 2024 Apr 25;17:2547-2561. doi: 10.2147/JIR.S433430.
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