2021研究新知｜GMI和LZ-8抗肺癌再下一城──減少熱休克蛋白，收走癌細胞的保護傘
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- 建立於 2021-04-14, 週三 09:41
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熱休克蛋白的任務就是幫助細胞裡其它蛋白維持正確的構形（功能），以確保細胞的存活與運作。少了熱休克蛋白就像沒了保護傘一樣，生存能力將大受影響。根據陽明大學林東毅團隊的最新發現，靈芝蛋白LZ-8和GMI能收走肺腺癌細胞的保護傘，減緩腫瘤的生長速度。這個新發現，為靈芝蛋白可以「多管齊下」抗肺癌的作用，提供了部分解釋。
文／吳亭瑤
自從科學證明靈芝蛋白LZ-8（來自Ganoderma lucidum）和GMI（來自Ganoderma microsporum）能在體內抗肺癌以來，相關的作用機制就不斷被發現：
◆ 抑制端粒酶活性，使肺癌細胞無法不斷修復DNA而永生不死；
◆ 啟動細胞自噬和凋亡機制，使肺癌細胞主動自我了結；
◆ 活化P53（腫瘤抑制基因／蛋白）使肺癌細胞能像正常細胞一樣衰老凋亡；
◆ 抑制β-catenin（β鏈蛋白）引發的抗凋亡活性；
◆ 抑制EGFR（表皮生長因子受體）造成的癌細胞生長失控，而且對正常型、過表達型與突變型的EGFR都有效；
◆ 抑制EGF（表皮生長因子）對EGFR的活化，降低癌細胞的侵襲力與轉移力；
◆ 抑制TFN-α（腫瘤壞死因子）對NF-kB（核轉錄因子）和MMP-9（基質金屬蛋白酶）的活化，降低癌細胞的侵襲力與轉移力；
◆ 抑制FAK（黏著斑激酶）引發的EMT（上皮細胞間質轉化）現象，降低癌細胞從原組織鬆脫進而轉移它處的機會。
從西藥的角度思考，一種機制必須由一種藥物負責，要完成上述任務，不知要開發多少新藥才能全部都標靶到。可是「很不科學」的是，上述作用機制卻是由一個「單一成分」獨立完成，而且不論是LZ-8（由110個胺基酸組成）或GMI（由111個胺基酸組成）都有這種多管齊下的本領。
換句話說，癌細胞遇到標靶藥還能轉個彎另尋活路，以抗藥性來展現它的頑強，可是一旦遇上的是LZ-8或GMI，轉來轉去都是死路一條，大概也只能放下屠刀立地成佛了。
不過，LZ-8和GMI的本事還不只上述如此。根據國立陽明大學傳統醫學研究所助理教授林東毅團隊今年（2021）1月發表在《Phytomedicine》（植物醫學期刊）的論文證實，LZ-8和GMI還能抑制肺癌細胞合成「熱休克蛋白」，使肺癌細胞因為缺少「逆境求生必備的保護傘」而元氣大傷、自廢武功。
圖1 兩種具抗腫瘤活性的靈芝蛋白結構
什麼是「熱休克蛋白」？
雖然名之為熱休克蛋白（Heat Shock Proteins，簡稱HSP）──細胞受高熱刺激而產生的蛋白──但其實任何來自外部環境的壓力，都會刺激細胞合成這類蛋白，幫助細胞裡其他蛋白能夠折疊出正確的構形，維持構形的穩定（有正確穩定的構形才能發揮正常的功能），並把無法修復的錯誤蛋白送去資源回收，以確保細胞能夠「處變不驚」的正常運作與存活。
正常細胞如此，癌細胞亦如是。在隨時有免疫大軍與藥物夾殺的高壓環境下，癌細胞甚至比正常細胞更需要熱休克蛋白，才有辦法靈活應變，夾縫求生。
所以，少了熱休克蛋白就像失去保護傘一樣，生存能力和作怪使壞的能力都將大受影響。這就是林東毅團隊對於靈芝蛋白之所以能有效抑制肺癌的新發現。
靈芝蛋白抑制肺癌腫瘤生長
研究者先把肺腺癌細胞（LLC1）植入小鼠皮下，將此日設定為實驗第0天，然後再於第3、7、11、15天以腹腔注射的方式把LZ-8送進小鼠體內，每天劑量7.5 mg/kg，並與控制組（注射等量的磷酸鹽緩衝生理食鹽水PBS）進行比較。
當實驗在第17天結束時，兩組小鼠的體重幾乎差不多，但腫瘤體積卻差了將近一倍（圖2）。
圖2 靈芝蛋白對肺腺癌腫瘤生長的抑制作用
靈芝蛋白降低熱休克蛋白的表現量
取出小鼠身上的腫瘤組織進行分析，結果發現，LZ-8組裡的熱休克蛋白HSP60、HSP70和HSP90（包含α和β兩種亞型）明顯減少。
同樣的結果可在體外實驗看得更清楚：把5μg/mL的LZ-8或GMI加入小鼠肺腺癌細胞加入一起培養24小時，不僅癌細胞的存活能力和遷移能力大受影響（圖3），其細胞凋亡率也大幅增加（圖4）。此時癌細胞裡的HSP60、HSP70、HSP90α表現量，LZ-8組分別只有控制組（未加入靈芝蛋白）的63%、52%、50%，GMI組更分別只有控制組的18%、37%和25%（圖5）。
圖3 靈芝蛋白對肺腺癌細胞存活與遷移的抑制作用
圖4 靈芝蛋白對肺腺癌細胞的促凋亡作用
圖5 靈芝蛋白對肺腺癌細胞合成熱休克白的抑制作用
掐住熱休克蛋白，就像掐住癌細胞的咽喉
HSP60、HSP70、HSP90裡的數字，代表著不同分子量的熱休克蛋白，它們對細胞的生存和轉移，都扮演關鍵性的角色。
HSP60可以幫助素有細胞發電廠之稱的粒線體正常產生能量，並藉此協助細胞內15～30%的蛋白進行折疊。因此它的減少會讓癌細胞因為過多構形錯誤蛋白而受到損壞，進而啟動控管細胞品質的凋亡機制，使癌細胞凋亡而死。
HSP70會將折疊錯誤的細胞蛋白質降解，並標上「註銷」的記號，讓它們可以被送去「資源回收廠」水解成基本單位（胺基酸）重新被細胞利用。因此HSP70的存在既可防止細胞因品質不良而啟動凋亡機制，也可防止細胞因營養缺乏而啟動自噬機制；少了它的穿針引線，將會大幅提高癌細胞凋亡和自噬的機會。
HSP90管轄的範圍又比前面兩者更大了，除了有些功能和前面兩者重複外，癌細胞用來增生、侵襲或轉移的許多蛋白──像是過度表達的受體蛋白EGFR、Her2、ALK、KRAS，調節細胞生長的信號傳導蛋白PI3K、AKT，腫瘤血管新生和癌轉移所需的蛋白VEGF、MMP2，乃至癌基因突變產生的突變蛋白──都需要HSP90幫忙穩定構形。因此它的減少會讓這些蛋白分子難以發揮功能，腫瘤生長惡化的機會也會大大降低。
圖6 熱休克蛋白的立體構形
（圖片來源／Wikimedia Commons: HSP70, HSP90）
如果你有興趣再回顧文章一開始提到的，先前已被證實的一長串靈芝蛋白抗肺癌機制，不難發現，其中很多都與HSP60、HSP70、HSP90減少有關。同樣身為小分子蛋白的LZ-8和GMI，竟能一把掐住它們，讓肺癌細胞少了保護傘的撐腰而自廢多項武功，頗有「打蛇打七寸」的奧妙。
標靶熱休克蛋白已被視為是下一個抗癌新藥的大熱門，因為比起目前多數標靶藥總是難逃癌細胞基因突變而導致藥效失靈的缺點，把熱休克蛋白當作目標顯然能突破現有標靶治療的困境。
LZ-8和GMI究竟是用什麼方式讓癌細胞裡的熱休克蛋白減產，還需要進一步釐清。會不會除了肺腺癌之外的癌細胞，靈芝蛋白也有抑制熱休克蛋白的作用呢？令人拭目以待。
〔資料來源〕Tung-Yi Lin, et al. Functional proteomic analysis reveals that fungal immunomodulatory protein reduced expressions of heat shock proteins correlates to apoptosis in lung cancer cells. Phytomedicine. 2021 Jan; 80:153384. doi: 10.1016/j.phymed.2020.153384.
〔延伸閱讀〕中山醫學大學柯俊良教授、陽明大學許先業教授對靈芝蛋白抗肺癌的研究成果