台灣：靈芝多醣提高疫苗保護力──以腸病毒71型疫苗為例
- 詳細內容
- 分類：2020-2024
- 建立於 2021-04-20, 週二 02:17
- 點擊數：6812
2020年9月29／臺灣大學、臺大醫院／Frontiers in Immunology
文／吳亭瑤
正當全人類的情緒隨著「新冠疫苗vs. 新冠疫情」起起伏伏之際，以五歲以下幼童為主要感染族群的腸病毒（enterovirus，簡稱EV）也即將進入流行高鋒期，其中又以腸病毒71型（ 簡稱EV-A71）最受關注，因為它除了會引起手足口病（手腳、口咽起疹㿉瘍）之外，還可能導致腦膜炎、脊髓炎、急性無力肢體麻痺等神經系統相關的嚴重併發症，甚至有致死之虞。
就如同防範新冠病毒需要新冠疫苗一樣，接種疫苗無疑也是預防腸病毒感染最好的方法。不過就如同大家所知，沒有一種疫苗的保護力可以達到百分之百，也沒有一種病毒會乖乖的坐以待斃。該如何提高疫苗的保護力？加上靈芝一起給吧！
由臺灣大學免疫學研究所江伯倫教授、臺大醫院醫學研究部林郁里副研究員共同領軍發表在2020年9月國際免疫學會聯合會官方雜誌《Frontiers in Immunology》（免疫學前沿）的研究報告證實：
添加靈芝多醣當佐劑的腸病毒71型疫苗，更能促進中和抗體生成，更能誘發抗病毒相關的免疫反應，更能抑制動物體內的病毒量，同時也更能預防重症（侵犯中樞神經系統導致肢體麻痹）的發生，並降低死亡的機會。
滅活疫苗＋靈芝多醣
實驗使用的腸病毒71型疫苗，是以去活性（死掉）的病毒做成的滅活疫苗。不同於傳統的針劑注射，此疫苗設計成鼻腔滴劑型式，直接滴在鼻孔裡，透過黏膜吸收誘發抗體生成。
至於添加在疫苗裡作為佐劑用來「增強疫苗誘發免疫反應」的靈芝多醣，則是來自靈芝子實體熱水萃取物，其結構中含有5%的蛋白，分子量約15萬，在本研究中簡稱為PS-G（polysaccharide purified from Ganoderma lucidum）。
可誘發更多IgA、IgG抗體
研究者先給健康小鼠接種疫苗（從鼻孔滴入），每隔三週接種一次，完成三劑接種之後兩週，檢測小鼠體內對腸病毒71型具有長期效力的抗體含量──包括主要存在於血清和體液的IgG，以及血清裡含量居次、主要駐守在黏膜組織（口腔黏膜、鼻腔黏膜、呼吸道黏膜、腸道黏膜）的IgA。
結果發現，「疫苗＋靈芝多醣」可以促進較多專一性IgG和IgA抗體的生成（圖1），而且這些抗體對於多種基因變異的腸病毒71型亞型，包括曾在亞洲造成嚴重疫情的C2、C4、B4、B5基因型等，都有較好的中和作用，對病毒感染細胞的能力有較好的抑制效果（圖2）。
圖1 腸病毒71型疫苗＋靈芝多醣，可提高抗體生成的數量
圖2 腸病毒71型疫苗＋靈芝多醣，可提高抗體的中和效價
圖1、圖2的疫苗接種方式是從鼻孔滴入12 μL的疫苗滴劑。
「空疫苗組」接種的疫苗是安慰劑，裡面沒有病毒和靈芝，可視為未接種疫苗的代表；
「疫苗組」接種的疫苗裡含有2.5 μg的滅活病毒；
「疫苗＋靈芝多醣組」接種的疫苗有2.5 μg滅活病毒和20 μg靈芝多醣。
增強免疫細胞對病毒的記憶力
一個好的疫苗，除了要能催生有效的抗體，還要能誘發「記憶性Ｂ細胞」產生，如此才能在病毒一入侵就馬上開機分泌抗體為前線補充生力軍，不用花時間等Ｔ細胞指令。
與此同時，一個好的疫苗也能要幫助Ｔ細胞牢記病毒的模樣，這樣Ｔ細胞才能在第一時間迅速反應，帶領整個免疫軍團更有效率的抗病毒。
關於這部分，「疫苗＋靈芝多醣組」的確表現得比「疫苗組」更為有力，不僅可使小鼠脾臟裡的記憶性Ｂ細胞高出一倍（圖3），在與病毒短兵相接時，也能促使脾臟和腸道淋巴組織分泌更多有利抗病毒的Ｔ細胞和相關的細胞激素──干擾素（IFN-γ）和介白素17（IL-17）。
圖3 腸病毒71型疫苗＋靈芝多醣，可催生更多記憶性B細胞
（實驗各組說明同圖1、圖2說明）
提高抗體抑制病毒的能力
為了更加瞭解疫苗的保護效果，研究者又做了兩個動物實驗，其中一個實驗是把上述接種過疫苗的小鼠血清，連同腸病毒71型一起注射到B細胞有缺陷（無法自行生成抗體）的幼鼠體內，進行為期20天的觀察。
這個動物實驗的重點主要在了解，疫苗誘發的抗體，是否真的具有抗病毒作用。
結果發現，不管幼鼠接受的血清是來「疫苗組」或「疫苗＋靈芝多醣組」，都能避免肢體麻痺無力的症狀出現，但在抑制病毒繁殖擴散和降低死亡風險方面，來自「疫苗＋靈芝多醣組」的血清，更能提供免疫缺陷幼鼠有效的保護（圖4、圖5），再次說明靈芝多醣扮演疫苗佐劑的意義。
圖4 腸病毒71型疫苗＋靈芝多醣誘發的抗體，提高抗體保護力
圖5 腸病毒71型疫苗＋靈芝多醣，提高抗體抑制病毒的能力
圖4、圖5實驗各組的意義：
正常對照組：不做任何處理。
空疫苗組：腹腔注射「接種空疫苗的小鼠的血清＋腸病毒71型」；
疫苗組：腹腔注射「接種滅活病毒疫苗的小鼠的血清＋腸病毒71型」；
疫苗＋靈芝多醣組：腹腔注射「接種含靈芝多醣疫苗的小鼠的血清＋腸病毒71型」。
提高免疫系統的整體保護力
降低發病率和死亡風險
而在另一個動物實驗裡，研究者則是採用免疫功能正常但容易感染腸病毒71型的幼鼠，在其出生第7天和第14天各接種一劑疫苗，並於第21天經由口腔把腸病毒71型送進幼鼠的胃裡誘發感染，看看疫苗誘發自身的免疫反應，能產生多少保護作用。
不同於上一個動物實驗只在觀察抗體（免疫系統一環）的抗病毒效力，這個動物實驗要觀察的是，整個免疫系統經過疫苗訓練後，真正在面對病毒挑戰時，所能提供的保護力－－基本上就是模擬人類接種疫苗的方式。
經過兩週之後，接種「疫苗＋靈芝多醣」的幼鼠，存活率是89%；單純接種「疫苗」的幼鼠，存活率則是56%，而且前者整體的健康狀況也明顯優於後者（圖6），靈芝多醣對於疫苗保護效力的提升，顯然有無可忽視的意義。
圖6 靈芝多醣輔佐腸病毒71型疫苗誘發的免疫力，保護效果更佳
接種方式是從鼻孔滴入疫苗：
「空疫苗組」接種的是安慰劑；
「疫苗組」接種的疫苗裡含有1 μg的滅活病毒；
「疫苗＋靈芝多醣組」接種的疫苗則1 μg滅活病毒和10 μg靈芝多醣。臨床評分從1到5分別代表：(1)健康，(2)虛弱，(3)只有一隻腳麻痺無力，(4)有2～4隻腳麻痺無力，(5)死亡。臨床評分愈低，代表健康狀況與存活狀況愈好。
靈芝可以讓疫苗更好
就如同新冠病毒疫苗，在注射劑型之後，鼻滴劑型、口服劑型的開發也已被列為下一階段的重點項目。這是因為比起注射劑型「需要特定條件保存」和「需要特定跑去醫療單位打針」的不便性，鼻滴劑型和口服劑型的保存和使用將更容易執行和普及。
不論是鼻滴劑型或口服劑型的疫苗都具有強化黏膜屏障的優點，也就是可以守住病毒入侵的第一線，但問題是，它們對於免疫力的誘發效果始終不如注射劑型的疫苗，因此佐劑的選擇就顯得格外重要。
疫苗佐劑的作用就在啟動免疫反應，促使免疫系統能精準辨識疫苗裡的抗原（例如病毒），產生更好的保護力，而安全是選擇佐劑的最大前提。
從上述研究結果可知，鼻滴劑型疫苗可在靈芝多醣的幫助下，發揮比原先好上一倍的免疫效果，這不僅為腸病毒71型疫苗的開發提供另一種選擇，也為如何提高疫苗保護力，提供了寶貴的參考。
來自靈芝子實體的活性多醣過去就已被證實，可以透過巨噬細胞、樹突細胞、T細胞、B細胞……全面提升免疫系統對入侵者的辨識與清除，這是它能稱職扮演疫苗佐劑的原因。
也許我們未必遇得到含有靈芝多醣的疫苗，但在接種疫苗之前，用靈芝為自己的免疫力加把勁，卻是我們自己可以決定和做到的事。
〔資料來源〕Yu-Li Lin, et al. A Polysaccharide Purified From Ganoderma lucidum Acts as a Potent Mucosal Adjuvant That Promotes Protective Immunity Against the Lethal Challenge With Enterovirus A71. Front Immunol. 2020 Sep 29;11:561758.