中國&美國:靈芝三萜護腎!延緩「多囊性腎臟病」惡化

2017年7月26日/北京大學、中國醫學科學院、哈佛醫學院/Kidney International

文/吳亭瑤

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有一種腎病,與生俱來,卻常等到四十歲左右才爆發,雖不會馬上致死,卻會讓腎功能一點一滴流失,逐步走向腎衰竭。這過程快則十年,慢則二十年,多數患者即使努力吃藥控制,還是難逃洗腎或換腎的命運。

此即醫學上所說的「體染色體顯性多囊性腎臟病」,簡稱多囊性腎臟病或多囊腎,是現今最常見的遺傳性腎臟病,發病率大約四百至一千分之一。

其致病源頭來自染色體上的PKD-1或PDK-2基因突變,導致分化不成熟的腎臟細胞異常增生,形成許多內含液體的囊泡,使得兩邊腎臟不斷長出囊泡。

隨著囊泡愈長愈大、愈長愈多,正常的腎組織受到的壓迫和破壞也愈嚴重,腎功能也愈難正常運作。因此治療此病的首要之務就是延緩腎功能退化,可惜目前的臨床用藥在這方面的效果仍非常有限。

已經為人類解決許多疑難雜症的靈芝,或許也能為多囊性腎臟病帶來新的希望。

北京大學藥理學系楊寶學教授、中國醫學科學院陳若芸研究員,以及麻省總醫院暨哈佛醫學院等多位學者,於今年(2017)7月發表在《Kidney International》醫學期刊的研究指出,以乙醇萃取靈芝(Ganoderma lucidum)子實體獲得的靈芝總三萜,對於多囊性腎臟病有延緩發病、減輕病況的作用。

 

靈芝總三萜可抑制囊泡形成與生長

體外實驗顯示,不論是對犬腎細胞,或是從小鼠胚胎取出的腎臟,靈芝總三萜均能有效抑制囊泡的形成與生長,而且效果與靈芝總三萜的濃度(6.25、25、100μg/ml)呈正比。以最高濃度的靈芝總三萜來說,其甚至能讓腎臟囊泡的分佈範圍減少一半以上。

實驗也觀察到,靈芝總三萜不會破壞或殺死腎細胞,而且只要將靈芝總三萜移除,囊泡就又會再迅速長大。由此可知,靈芝總三萜有相當的安全性,卻也沒有一勞永逸的神奇效果──必須一直用,才會持續有效。

 

靈芝總三萜能延緩多囊性腎臟病的進展

為了讓實驗結果更貼近人類,研究者採用兩個不同品種的PKD-1基因缺損小鼠進行動物實驗──事實上,85%多囊性腎臟病患者的問題正是出在PKD-1基因。

第一種PKD-1基因缺損小鼠,從出生第一天腎臟就開始長囊泡,平均十天左右就會因為腎衰竭而亡。二種PKD-1基因缺損小鼠,也是一出生就發病,但病程發展較慢,存活的時間多一倍。

兩種小鼠都是從一出生就開始進行實驗:每十二小時在其皮下注射靈芝總三萜,每次劑量100 mg/kg,第一種小鼠持續注射四天,第二種小鼠持續注射八天,並與基因正常的小鼠,以及基因突變但未給予靈芝總三萜的小鼠做比較。

結果發現,不論是哪一種基因缺損小鼠,凡有靈芝總三萜保護者,其腎臟腫大的情況較輕,長出來的腎臟囊泡較小,囊泡分佈在整個腎臟的面積少了10~20%,腎組織受到的結構性破壞也比較輕。

此外,研究者也透過第一個品種的小鼠,觀察注射同樣劑量的靈芝總三萜,對於基因正常小鼠的腎臟有無負面影響。答案似乎是「沒有」,因為牠們的腎臟大小和未給予靈芝總三萜的基因正常小鼠並無顯著差異。

 

靈芝總三萜抑制囊泡的機制──
抑制Ras/MAPK訊號通路,幫助腎細胞分化完全

靈芝總三萜為什麼對腎臟囊泡有抑制作用?讓我們先了解一下,「基因突變」到「長出囊泡」的過程。

PKD1和PKD2這兩個基因,會合成細胞膜所需的功能性蛋白。一旦基因突變,合成的蛋白也跟著變異,使得細胞內參與細胞增生的關鍵分子(如cAMP、mTOR)濃度大增,而與這些分子連動的下游訊號通路(如Ras/MAPK)也變得異常活絡。

這時的腎細胞就像吃了大力丸似的快速增生。由於這些增生細胞的分化程度都很低(不成熟),還會分泌大量液體,於是就形成了「囊泡」這樣怪傢伙。

而根據研究者利用用犬腎細胞和PKD-1基因缺損小鼠的腎臟組織進行的分析發現,靈芝總三萜除了能夠調降腎細胞內的cAMP分子濃度(而非mTOR分子),抑制Ras/MAPK的訊號通路,進而減少細胞增生,還能幫助腎細胞分化完全,形成有用的結構組織(如腎小管)。

以上就是靈芝總三萜能減少囊泡形成和生長的原因。有趣的是,靈芝總三萜並不會影響正常腎細胞的Ras/MAPK訊號通路,這又再次說明靈芝總三萜的安全性,也體現了靈芝不同於西藥無法「因材施教」的特質。

 

找到有效的單一成分──靈芝酸C2乙酯

為了尋找治療多囊性腎臟病的潛力新藥,研究者從靈芝總三萜分離純化出15種單一三萜化合物。

其中,靈芝酸C2乙酯(ethyl ganoderate C2)、靈芝酸C2(ganoderic acid C2)和赤芝酮D(lucidone D),都能在不傷正常腎細胞的濃度下(12μM),透過抑制Ras/MAPK訊號通路,減少囊泡的生成與生長。靈芝酸C2乙酯的表現尤其亮眼,只要10μM就有顯著效果。

不過這些成分的含量實在太少,只能做細胞實驗,無法進行動物實驗,更別提應用在臨床上了。因此如何大量取得這個有效成分,又是另一個課題。

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靈芝總三萜的抗癌作用也有助益

從新藥開發的角度,當然要挖掘有效的單一成分,但如果從患者的角度思考,混合多種成分的靈芝總三萜或許才是更理想的考量。

研究者在其發表的論文中便提到,多囊性腎臟病的發病機制和腎臟腫瘤有相同之處,而已有許多研究證實,靈芝總三萜可以透過多種作用機制對抗癌細胞。

換句話說,除了本研究證明的降低cAMP、抑制Ras/MAPK訊號通路、促進腎細胞完整分化之外,靈芝總三萜的各種抗癌機制,也可能為多囊性腎臟病的控制有所貢獻。

雖然靈芝總三萜無法改變與生俱來的基因突變,卻能透過維護細胞的正常化,減少基因突變的負面影響,為多囊性腎臟病患者的正常生活,帶來更多的契機。

只是別忘了,這項研究使用的靈芝總三萜,是用乙醇(酒精)萃取靈芝子實體而得。所以是靈芝子實體醇萃取物,有需要的人,千萬別認錯了喔!

〔資料來源〕Su L, et al. Ganoderma triterpenes retard renal cyst development by downregulating Ras/MAPK signaling and promoting cell differentiation. Kidney Int. 2017 Jul 12. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.04.013

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