台灣：靈芝蛋白＆抗瘧疾藥併用，有效抑制「抗藥性」癌細胞
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2016年12月1日／中山醫學大學／Phytomedicine
文／吳亭瑤
「抗藥性」是癌症化療經常遇到的問題，像是臨床上很常用、也是許多晚期癌症主要的化療藥順鉑（cisplatin），就很容易隨著用藥時間的拉長，而從有效用到沒效。
造成順鉑（其他化療藥亦然）沒效的原因，主要來自於癌細胞求生存的本能：它們會想辦法把順鉑擋在門外，或者即使順鉑進來了，癌細胞也可透過抗凋亡機制，使順鉑無法啟動caspase凋亡蛋白，導致凋亡作用完全失去功能。所以從策略上考量，勢必得另闢蹊徑，才能解決「因為此路不通，而殺不死癌細胞」的問題。
根據中山醫學大學柯俊良教授和其團隊成員辛翌綸、邱彩醇等發表在今年（2016）12月《Phytomedicine（植物藥學）》的研究顯示，松杉靈芝（Ganoderma tsugae）免疫調節蛋白（簡稱FIP-gts）與氯奎寧（chloroquine，抗瘧疾藥物）併用，不管是對「有抗藥性」或「沒抗藥性」的人類泌尿道上皮癌細胞【註1】，都能有效抑制癌細胞的存活（如下圖）。
松杉靈芝蛋白FIP-gts與氯奎寧
對人類泌尿道上皮癌細胞的抑制作用
〔說明〕上圖為不同劑量的松杉靈芝蛋白FIP-gts與氯奎寧，與癌細胞一起培養48小時後，癌細胞的存活率。
很顯然的，FIP-gts與氯奎寧併用的效果，好過兩者單用，而且FIP-gts的劑量愈高，效果愈好。
（資料來源／Phytomedicine. 2016 Dec 1;23(13):1566-1573.）
FIP-gts和氯奎寧之所以能讓抗藥性癌細胞折服，主要是透過「細胞自噬（autophagy）」帶來的內部壓力，把癌細胞逼上絕路。其實細胞自噬原本是細胞在缺乏營養的飢餓狀態下，透過吞噬胞器產生能量，讓細胞得以暫存。可是一旦細胞自噬過了頭，或是吞了一大堆胞器（都是由蛋白質組成），卻無法將它們轉化成細胞可用的能量，反而會把細胞帶向死亡。
根據柯俊良團隊的研究顯示，以「FIP-gts + 氯奎寧」處理對順鉑不敏感的人類泌尿道上皮癌細胞，會造成癌細胞內「自噬小體」大量堆積，這就是細胞「自噬得好撐卻消化不良」的最佳證據。這個進退維谷的狀況就像壓力鍋一樣，會讓癌細胞的生命中樞──粒線體──受到破壞（粒線體膜電位下降），使得原本還在努力抗凋亡的癌細胞最後還是「傷重不治」【註2】。
所以即使癌細胞築起了抗凋亡的高牆，依然無法抵抗「FIP-gts + 氯奎寧」透過自噬小體大量堆積所引發的大海嘯，兵敗如山倒，「FIP-gts + 氯奎寧」因此能有效壓制對「順鉑有抗藥性」的癌細胞。
也許你要問，為什麼會把原來用來抗瘧疾的氯奎寧拿來抗癌？這當然是近幾年「老藥新用」的發現，已有不少研究證實，這類藥物會阻斷細胞自噬的進行（造成自噬小體堆積），可提高放化療的成效。至於靈芝蛋白，柯俊良過去的研究就已證實，這一類的活性成分能啟動細胞自噬的發生（詳見文末「延伸閱讀」的文章）。
所以FIP-gts和氯奎寧都是從「細胞自噬」這條路徑下手，一個負責點燃引信，一個設法從中攔阻，難怪兩者合作，對於抗藥性泌尿道上皮癌細胞的抑制效果，遠勝過單打獨鬥，甚至FIP-gts的劑量愈高，效果愈好（如上圖）。此結果為「對順鉑有抗藥性」的癌症，提供了新的治療策略，也為癌症患者帶來更多希望。
【註1】凡是有「泌尿道上皮細胞」覆蓋的部位，包括腎盂、輸尿管、膀胱到尿道，都可能發生「泌尿道上皮癌」，其中又以膀胱癌最為常見。近九成患者是因為「無痛性血尿」而發現罹癌。和許多癌症一樣，早期發現都不難治療，棘手的是晚期的泌尿道上皮癌，一旦對第一線的化療藥物順鉑（cisplatin）產生抗藥性，即使採用第二線用藥，病人的存活率還是很低，往往只有半年至一年多。因此開發有效的新藥物是當務之急。
【註2】此凋亡類型稱為「凋亡蛋白非依賴型細胞死亡（caspase-independent cell death）」。正常狀況下，觸發凋亡的機制可活化凋亡蛋白，使癌細胞走向凋亡的不歸路，然而當抗凋亡的癌細胞遭受凋亡觸發機制而產生不可逆嚴重損傷時，雖然無法導致凋亡，但因為受傷太過嚴重，癌細胞就會走向凋亡蛋白非依賴型細胞死亡。凋亡蛋白非依賴型細胞死亡的現象與凋亡非常類似，因此也有學者稱之為「類凋亡型死亡（apoptosis-like cell death）」，他們兩者最大的差別就在凋亡蛋白的活化與否，也因此獲得這個名字。
（感謝此論文第一作者辛翌綸對本文的校訂與補充）
〔資料來源〕Hsin IL, et al. Immunomodulatory proteins FIP-gts and chloroquine induce caspase-independent cell death via autophagy for resensitizing cisplatin-resistant urothelial cancer cells. Phytomedicine. 2016 Dec 1;23(13):1566-1573. doi: 10.1016/j.phymed.2016.09.003.
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