止不住的腸炎，靈芝從何「調」起？
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- 建立於 2020-09-20, 週日 17:03
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因為日相安倍請辭消息，才讓世人注意到潰瘍性大腸炎。此病根源就出在免疫系統調控失靈，讓不該出現的發延燒不止。向來給人「增強免疫」印象的靈芝，其實也是「調控發炎反應」的高手。藉由本文回顧現有研究，證明靈芝三大活性成分對潰瘍性大腸炎都有很好的調節作用。期許所有「需要終身治療的免疫疾病患者」都能透過靈芝的調理，找回平衡的免疫與健康。
文／吳亭瑤
2020年8月28日下午日本首相安倍晉三召開記者會請辭首相職務。
（圖／Wikimedia Commons）
如果不是因為日本首相安倍晉三突然在8月28日宣布請辭，許多人也不會注意到這個已被健保和各大醫療保險列為重大傷病的「需終身治療之全身性自體免疫症候群」──潰瘍性大腸炎（也稱潰瘍性結腸炎，Ulcerative Colitis）。
其實2007年安倍第一次擔任日本首相才剛滿一年，就曾因為潰瘍性大腸炎復發而壯志未酬。這個自安倍十七歲就與他為伍的宿疾，先是扳倒日本有史以來最年輕的首相（五十三歲），又再扳倒日本在位時間最常的首相（六十六歲），說明與此病之難纏與難治。
因為免疫失調，所以發炎不止
一般人吃壞肚子或病菌感染腹痛、腹瀉個幾天就受不了了，何況是發作起來每天都要跑十幾次廁所，甚至還會合併便血、發燒、嘔吐、脫水、體重狂掉……的潰瘍性大腸炎。前者事出有因可以藥到病除，後者則是原因不明的腸道黏膜發炎和潰瘍，藥到除不了病根，只能設法抑制發炎、減輕相關症狀。
說穿了，潰瘍性大腸炎的問題就出在「不該出現的發炎卻發炎不止」。當啟動發炎反應的免疫系統調控失靈，像是踩了油門卻踩不了煞車，或是錯把善者或自己人當敵人攻擊，就會讓本該長保安康的發炎反應，反而成了令人柔腸寸斷的健康殺手，甚至還會在長期反覆發炎的過程引發細胞癌變。
圖1 大腸部位示意圖＆潰瘍性大腸炎內視鏡影像
大腸分為盲腸、結腸、直腸三段（左圖）：盲腸與小腸的最後一段（迴腸）相連接，可防止進到大腸的食物迴流；可再細分為四節的結腸則是執掌大腸的消化吸收功能，並將剩餘殘渣形成糞便交由直腸儲存，等待排出。
潰瘍性大腸炎主要發生在結腸和直腸的黏膜組織，少數會擴及迴腸末端。以內視鏡檢查（右圖）會看到結腸黏膜有發炎、潰瘍現象。（左圖／吳彥儀繪，右圖／Wikimedia Commons）
消炎只是治標，調節免疫才能治本
關於免疫失調的問題，現有藥物只能從免疫失調引發的「症狀」著手。雖有機會把活火山變成休火山（就像安倍有段時間都控制得不錯），卻難保突然有一天又再火山爆發，而且爆發得更不受控，彷佛一口氣要把之前悶住的全都發作回來。
如果能在緩和症狀的同時，把失調的免疫反應撥亂反正，亦即既收拾爛攤子，也把肈禍根源理一理，應該就有機會把大火山變小火山，把休火山休眠的時間拉得更長，進而把發作的嚴重程度愈降愈低，把復發的頻率愈減愈少，把癌變推得愈來愈遠。
「調節免疫、扶正固本」本來就是靈芝行走江湖的金字招牌。根據目前已經發表的科學文獻可知，不論是來自靈芝的多醣、三萜或免疫調節蛋白（小分子蛋白質），都能從調節免疫入手，對潰瘍性大腸炎的改善發揮重要的作用。
靈芝多醣改善發炎反應
調節Th17細胞是關鍵
2018年中國醫科大學免疫學教研室發表在《Journal of Immunology Research》的研究證明，以口服方式預防性給予靈芝（Ganoderma lucidum）菌絲體多醣粗萃物GLP兩週，可明顯降低潰瘍性大腸炎急性發作時的嚴重程度（圖2）。
圖2 靈芝多醣減輕潰瘍性大腸炎的症狀
以靈芝菌絲多醣GLP餵食小鼠20天（每天100 mg/kg），其中後面6天於小鼠飲水添加2.5% DSS誘發潰瘍性大腸炎急性發作。結果比起沒有GLP保護的小鼠：
（a）GLP組的體重流失較少，（b）綜合體重下降、大便稠度、便血程度等三項指標評估的「疾病活動度」較低，（c）與發炎程度呈反比的結腸長度較長，（d）綜合黏膜組織破損和白血球浸潤範圍進行評估的「組織損壞程度」也比較小。（資料來源／參考文獻1）
註：DSS（dextran sulfate sodium，葡聚糖硫酸鈉）是誘發實驗動物出現類似人類潰瘍性大腸炎症狀的藥劑，以2～5%的濃度加入動物飲水中，一週內可引起相關症狀。
為什麼靈芝多醣可以改減輕潰瘍性大腸炎？該研究發現，事前補充靈芝菌絲多醣GLP的小鼠，在被誘發潰瘍性大腸炎急性發作時，大腸黏膜組織裡與發炎相關的細胞激素比較少（圖3），對發炎有促進作用的自然殺手細胞、NKT細胞、Th17細胞也沒那麼多，可以分泌黏膜組織主要抗體IgA的B細胞則是逆勢成長。
這些免疫上的變化，不僅有助緩和發炎反應，幫助腸道抵抗感染，還有機會校正失衡的「Th17細胞」和「調節性T細胞（regulatory T cell，簡稱Treg）」，從源頭改善潰瘍性大腸炎的自體免疫問題。
每一種自體免疫疾病都有促使其發病和病情加劇的關鍵因子，對潰瘍性大腸炎來說，這個關鍵因子就是T細胞的其中一種亞型「Th17細胞」。其所分泌的細胞激素IL-17（IL-17A為其中最主要的一種），可通過發炎反應對抗各種細菌和真菌感染，是腸道免疫屏障的要角。
然而凡事過與不及都有害。Th17細胞和另一群T細胞亞群「調節型T細胞」會相互制衡，一邊數量多，另一邊數量就少。調節型T細胞的功能是維持自體免疫耐受（不對自家人發動免疫反應），並適時對發炎反應踩煞車。因此當Th17細胞太過活躍，調節型T細胞就會屈居弱勢，而使得發炎不止。
這兩群細胞的失衡，被認為是引爆潰瘍性大腸炎的關鍵。在上述中國醫科大學的研究裡，小鼠大腸黏膜組織中的調節性T細胞雖然沒有因為靈芝菌絲多醣的介入而增加，但Th17細胞和IL-17A分泌量已顯著減少（圖3）。這對Th17細胞與調節性T細胞的平衡，應是好的開始。
圖3 靈芝多醣調節免疫改善腸炎
事前補充靈芝菌絲多醣GLP的小鼠（詳如圖2所述），在被誘發潰瘍性大腸炎急性發作時：（a）結腸黏膜組織裡與發炎相關的TNF-α（腫瘤壞死因子）和IL-1β、IL-6、IL-4、IL-17A等介白素均明顯減少；（b）Th17細胞的水平也明顯降低，但調節性T細胞的水平則無統計學上的顯著差異──與沒吃GLP的腸炎小鼠相比。（資料來源／參考文獻1）
靈芝多醣調節腸道生態
幫助失調的免疫調回來
暨南大學食品科學與工程學系2019年發表在《Food & Nutrition Research》的研究則發現，靈芝多醣之所以能減輕潰瘍性大腸炎，與腸道生態改善密切相關。
該研究使用的靈芝多醣GLP來自靈芝（G. lucidum）孢子粉，具有1,6-linked β-d-Glcp主鏈和1,4-linked Glcp側鏈的結構特徵，它能調節實驗大鼠腸道菌群間的比例，像是減少容易致病的菌群，增加有利抗發炎或分泌短鏈脂肪酸的菌群，並促進更多短鏈脂肪酸的生成（圖4）。
大腸吸收的物質有很大一部分是由腸道菌所產生。當那些無法被小腸消化的多醣（如膳食纖維、靈芝多醣）進到大腸後，會被某一群以它們為生的腸道菌分解，產生乙酸、丙酸、丁酸等各種短鏈脂肪酸，不僅能滋養腸道細胞，還能保護腸黏膜屏障、調節免疫反應。相對於這類友善的細菌，有些腸道菌則是發炎的促進者，當菌群間彼此比例失衡時，往往就是生病的開始。
已有研究證實，腸道菌群比例失衡、短鏈脂肪酸分泌不足會造成免疫失調，進而誘發潰瘍性大腸炎。靈芝多醣卻能逆向操作，透過調節腸道生態來調節免疫，再進一步改善潰瘍性大腸炎，是不是很酷呢？
圖4 靈芝多醣調節腸道生態改善腸炎
以添加靈芝孢子多醣GLP的飼料餵養大鼠29天（每天393.75 mg/kg），其中後面8天在飲水裡添加2.5% DSS誘發潰瘍性大腸炎急性發作。發炎的腸道通常會出現變形菌門（Proteobacteria）菌群增加、厚壁菌門（Firmicutes）菌群減少、短腸脂肪酸分泌量降低的現象。相較之下，有GLP保護的大腸（盲腸）則是：（a）這兩大菌群會出現明顯消長，（b）短腸脂肪酸分泌量也大幅上揚。（資料來源／參考文獻2）
靈芝三萜減輕腸炎、抑制腸癌
保護腸道細胞、緩和發炎是關鍵
本身已有潰瘍性大腸炎體質的人，如果飲食上又偏愛高溫烹調的加工肉品或紅肉，更容易促使腸道發炎和大腸癌的發生。不過平常如能以靈芝三萜保養，或許能化解大半危機。因為根據美國印地安那大學醫學院Daniel Sliva教授2012年發表在《PLOS ONE》的動物實驗顯示：
口服靈芝子實體三萜萃取物GLT，可以在上述兩種危險因子並存的情況下，降低腸道發炎受損的程度，減少瘜肉增生和組織病變，抑制癌症發生和腫瘤生長。而且事前保護（每週三次，每次300 mg/kg）又比危險因子出現時再投予靈芝三萜（每週三次，每次500 mg/kg）要來得有效，所需劑量也比較低（表1）。
在飲食致癌物和潰瘍性大腸炎的長期夾殺中，靈芝三萜GLT為什麼能為腸道提供保護作用，根據該研究的分析的證據大致可分為三方面：
1. 降低致癌物毒性：調節體內代謝雜環胺PhIP的酵素（細胞色素P450），盡可能阻止PhIP被酵素活化成具有致癌活性的物質。
2. 保護腸道細胞：抑制腸道細胞裡參與發炎反應和細胞增生的蛋白分子活化（圖5），讓它們比較不容易被腸炎刺激物和腸道致癌物活化。
3. 調節免疫反應：減少巨噬細胞浸潤在結腸組織的數量（圖5），讓發炎反應不會因為巨噬細胞的過度參與而持續擴大，進而減輕發炎並減少細胞癌變的機會。
該研究使用的GLT是以特定方式萃取靈芝（G. lucidum）子實體獲得的規格化三萜混合物，主要成分為靈芝酸A（3.8 mg/g）、靈芝酸H（1.74 mg/g）和靈芝酸F（0.95 mg/g）。
研究者根據小鼠實驗最高有效劑量換算成體重60～80公斤成年人的劑量，每週要吃90～120克（平均每天12.9～17.1克）的GLT才有類似動物實驗的效果。
由於食用GLT的實驗動物體重仍正常增加，而且未出現任何肝、腎毒性和血脂、血糖代謝異常，因此對於無肉不歡但同時又有潰瘍性大腸炎體質的人來說，補充靈芝三萜防治大腸癌似乎是值得考慮的事。
圖5 靈芝三萜抑制細胞異常增生＆調節免疫
在120天的實驗期間，每週餵食小鼠三次100或500 mg/kg靈芝三萜GLT，並同時以PhIP和DSS間歇誘發腸癌和腸炎。結果發現：（a右和b右）高劑量靈芝三萜保護的結腸組織不僅結構比較完整，（a左）細胞增生的速度比較慢，（b左）巨噬細胞浸潤的數量也大幅減少。（資料來源／參考文獻3）
靈芝蛋白LZ-8減輕腸炎
壯大調節性T細胞是關鍵
如前所述，促進發炎的Th17細胞太多，抑制發炎的調節性T細胞太少，是引發和加劇潰瘍性大腸炎的根本原因。雖然可以靠減少Th17細胞間接拉抬調節性T細胞，但如果能直接狀大調節性T細胞的勢力，無疑可以更有效率的對症下藥。
2013年由陽明大學醫學生物技術暨檢驗學系許先業教授等發表在《Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine》的報告證明，把來自靈芝（G. lucidum）的免疫調節蛋白LZ-8與小鼠或人類的CD4+ T細胞一起培養，不僅可使調節性T細胞增至實驗前的四倍和十倍，還能促進介白素IL-10的分泌與（圖6）T細胞受體CLTA-4的表現量──它們都是抑制發炎反應的要角。
將這些經過靈芝蛋白LZ-8訓練的T細胞注射回小鼠體內，一天後再進行潰瘍性大腸炎的誘發實驗，可使腸炎發作的嚴重性明顯趨緩（圖7）。這說明被靈芝蛋白LZ-8刺激增生的調節性T細胞，確實能發揮抑制自體免疫性發炎的作用。
由111個胺基酸組成的LZ-8是個結構清楚的單一化合物；把T細胞取出處理再輸入體內的免疫細胞療法則是被寄予厚望的醫療趨勢。以LZ-8進行免疫細胞療法，似乎能為發炎不止的難治之症帶來另一種治療的可能；而上述研成果也為早期研究發現LZ-8能改善第一型（非肥胖型）糖尿病和器官移殖排斥作用，釐清了部分原因。
圖6 靈芝蛋白調節T細胞，減輕潰瘍性大腸炎的嚴重度
來自小鼠的CD4+ T細胞經1 μg靈芝蛋白LZ-8處理后，除了會刺激大量CD4+ T細胞分化為調節性T細胞，也會如（a）所示，促使IL-10的分泌量大幅提升──IL-10為調節性T細胞分泌的細胞激素之一，具有抑制發炎反應作用。
將處理過的T細胞（1.5×107個細胞）溶於200 μL的PBS溶劑注射小鼠腹腔，24小時後再於小鼠飲水中添加4%的DSS持續7天，誘發潰瘍性大腸炎（LZ-8 T組）。結果發現，比起其他組別的腸炎小鼠〔DSS(+)〕，LZ-8 T組會出現下述改善：
（b）體重減輕的幅度最少；（c）結腸長度與正常小鼠所屬的CTR組最為接近；（d）位於黏膜組織表層負責分泌黏液的杯狀細胞仍很完整，如黑色箭頭所示；（e）沒有出現像其他組別的白血球浸潤現象，如紅色箭頭所示。（資料來源／參考文獻4）
靈芝蛋白GMI保護腸道
減少出血、加速修復
與靈芝蛋白LZ-8有相似的胺基酸組成與結構，但是來自小孢子靈芝（G. microsporum）的免疫調節蛋白GMI則被證明，可以透過口服方式保護腸道細胞，減輕腸道發炎受損的嚴重性，降低出血比例，加速腸道從受損中修復──而且不論是發炎前就預防，或發炎後才修復，都有顯著效果（圖7）。
潰瘍性大腸炎的主要症狀之一，便血，正是腸道潰瘍出血所致。發炎造成紅、腫、熱、痛，而持續性的發炎則會進一步造成細胞凋亡和組織破損（潰瘍），因此出血往往是發炎和潰瘍嚴重程度的表徵。GMI對於出血的減輕，說明了它對腸道損傷有良好的修復能力。
該研究觀察的腸道部位是迴腸，這對發炎病灶擴及迴腸的潰瘍性大腸炎患者來說，GMI對迴腸絨毛和基底層的保護顯然是個好消息，也把靈芝蛋白對於潰瘍性大腸炎的保護範圍再擴大一些；其極低的有效劑量（0.4 mg/kg），與靈芝多醣、三萜動輒上百mg/kg的有效劑量相較，也著實令人驚豔。
巨噬細胞常是啟動發炎反應的第一槍，T細胞則是決定免疫反應長期走向和發炎反應持續多久的指揮官。過去已有研究證明GMI可以讓活化的巨噬細胞降低TNF-α等發炎相關因子的分泌，並且促使T細胞分泌IL-10和IL-12調節發炎反應和自體免疫反應，這些可能都是GMI保護腸道、改善腸炎、減少出血的原因。
圖7 靈芝蛋白GMI對腸道發炎損傷和出血的保護作用
在小鼠飲水中添加2% DSS，14天後移除DSS 觀察腸道出血恢復情形，結果如（a）所示，每天吃0.4 mg/kg靈芝蛋白GMI的小鼠，腸道出血恢復速度明顯優於對照組，且出血指數在5天後降至正常小鼠的水平。
另一項實驗則是觀察GMI對迴腸組織的預防和修復作用：在誘發腸炎的14天期間，每隔一天在小鼠飲水中添加2% DSS，並從DSS處理前7天（預防組）和處理當天（修復組）開始餵食小鼠GMI，每天0.4 mg/kg。結果如（b）所示，DSS會讓小鼠迴腸絨毛和基底層毀損，但有GMI預防和修復者的絨毛細胞和基底層則明顯受到保護和修復。
靈芝調節免疫，異常發炎也適用
因為安倍請辭消息，把過往的靈芝研究翻出來，才發現許多研究者早有先見之明，也才發現原來靈芝三大活性成分都對潰瘍性大腸炎都有所作用。
要把異常發炎壓制下來，同時又不影響免疫系統抗感染、抗腫瘤的能力，對西藥而言幾乎是不可能的事，更何況其所面對的異常發炎是自體免疫（免疫失調）所引起，處理起來必然更加棘手，但就靈芝來說似乎能魚與熊掌兩面兼顧。
其實不只上述研究，靈芝對於另一種也是自體免疫引起的發炎性腸道疾病（Inflammatory Bowel Disease）克隆氏症（Crohn's Disease），以及止痛藥引起的小腸發炎，也有緩解的作用（詳見參考文獻5～7）。這些結果都更加證明靈芝除了增強免疫，還有調控發炎反應的能力──端看它所面對的免疫失調需要如何平衡。
當然不同的靈芝成分各有巧妙。然而不管是哪種成分，不論是你自己吃或介紹給家人朋友，請務必選擇「明天和今天一樣好」的靈芝產品，因為唯有嚴格的企業標準把關，從菌種到加工的所有環節都有標準化控管，才有可能愈吃愈健康，才有可能不再被疾病扳倒。
靈芝屬的代表種Ganoderma lucidum。（圖／許瑞祥）
參考文獻
1. Wei B, et al. Suppression of Th17 Cell Response in the Alleviation of Dextran Sulfate Sodium-Induced Colitis by Ganoderma lucidum Polysaccharides. J Immunol Res. 2018 May 20;2018:2906494.
2. Xie J, et al. Ganoderma lucidum polysaccharide improves rat DSS-induced colitis by altering cecal microbiota and gene expression of colonic epithelial cells. Food Nutr Res. 2019 Feb 12;63: 10.29219/fnr.v63.1559.
3. Sliva D, et al. Mushroom Ganoderma lucidum prevents colitis-associated carcinogenesis in mice. PLoS One. 2012;7(10):e47873.
4. Hsu HY, et al. Reishi Protein LZ-8 Induces FOXP3(+) Treg Expansion via a CD45-Dependent Signaling Pathway and Alleviates Acute Intestinal Inflammation in Mice. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:513542.
5. Liu C, et al. Anti-inflammatory Effects of Ganoderma lucidum Triterpenoid in Human Crohn's Disease Associated with Downregulation of NF-κB Signaling. Inflamm Bowel Dis. 2015 Aug;21(8):1918-25.
6. Hanaoka R, et al. The water-soluble extract from cultured medium of Ganoderma lucidum (Reishi) mycelia (Designated as MAK) ameliorates murine colitis induced by trinitrobenzene sulphonic acid. Scand J Immunol. 2011 Nov;74(5):454-62.
7. Nagai K, et al. Polysaccharides derived from Ganoderma lucidum fungus mycelia ameliorate indomethacin-induced small intestinal injury via induction of GM-CSF from macrophages. Cell Immunol. 2017 Oct;320:20-28.