流感疫苗開打!靈芝三萜抗流感!

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隨著流感疫苗開打,提醒我們流感季節又將來臨。其實流感病毒,尤其是會引起嚴重併發症的A型流感病毒,肆虐人間的腳步從沒停過,已有一些地區傳出嚴重疫情。於此同時,一篇由日本九州大學農學研究院副教授清水邦義發表在《Scientific Reports》的論文,證明靈芝三萜類有抗H1N1、H5N1等A型流感病毒的作用,不僅為防疫打了一劑強心針,也讓我們在難免心慌時,可以多一份心安。

文/吳亭瑤

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就在昨天(2015年9月21日)台灣疾管署宣布,今年度公費流感疫苗接種將從10月1日起實施,「接種對象除包括65歲以上老人、安養護機構對象、罕見疾病/重大傷病患者、6個月以上的學齡前幼兒、今年度註冊的國小學童、醫事防疫人員、禽畜及動物防疫人員外,也參考世界衛生組織建議,將孕婦納入接種對象,並放寬高風險慢性病患年齡限制至50歲以上。」

稍早幾天澳門衛生局也宣布,自9月21日起「為流感高危人士免費接種新一季流感疫苗」。兩則消息都提醒了我們流感季節再度來到,所以大家趕快去打預防針吧!希望世界衛生組織今年規劃的2015/2016年疫苗陣容 ── A型H1N1加利福尼亞株(California)+A型H3N2瑞士株(Switzerland)+B型普吉株(Phuket)── 能為你我提供有力的保護。

從疫苗裡包含三種流感病毒株即可知道,流感病毒不只一種,而是很多種;即使是同一種(如H1N1)也可能因為基因突變而變得不太一様,或是突然來個全新的變種,以至於根據過去經驗每年製訂疫苗內容的防疫專家,也可能有「猜錯」、「猜不完全」或「猜不到」的時候。因此,不是施打疫苗就能萬無一失,每個人都應該透過其他方法(例如最簡單的飲食均衡、運動和作息正常)讓免疫系統更敏銳、更健全一點,才能為自己提供更多保障。

 

流感病毒不曾遠離

也許身處台灣的你還感覺不出流感病毒的威脅(可能蚊子的威脅還比較大一點),但有一些地方已經深受其害。像是印度西部的H1N1疫情持續發燒,其中又以首都孟買所在的馬哈拉施特拉邦(mahārāṣṭra)最為嚴重,截至9月8日為止已有7,271人感染、661人死亡,死亡率9%。。

再早一點,從去年入秋至今(9月4日),中國不同省份也陸續傳出感染H7N9新型禽流感的病例,所幸這兩百多個病例都是零星個案,但逼近四成的死亡率仍令政府當局嚴陣以待,幾次為此發出旅遊警戒

此外,因為接觸禽類而感染H5N1的確定病例也不曾斷過,今年至9月4日為止的累計病例也有143人,可說是歷年來最多,死亡率逼近三成。

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(點選圖片可放大)

 

靈芝三萜可以抗流感!

上述對人類有高度威脅的流感都屬於A型流感,它們不曾遠離,而且隨時虎視眈眈、伺機而動,不能不「事先」提高警覺。所幸在這些令人憂傷的消息之外,有一則來自靈芝學界好消息可以提振我們的士氣。

今年(2015)八月底,《Nature》出版集團旗下的《Scientific Reports》刊登了一篇日本九州大學農學研究院副教授清水邦義(Kuniyoshi Shimizu)和其團隊投稿的論文,題為「Inhibition of neuraminidase by Ganoderma triterpenoids and implications for neuraminidase inhibitor design」,意思是:靈芝三萜類對神經胺酸酶的抑制作用(抗流感),值得作為設計神經胺酸酶抑制劑(抗流感藥物)的參考。 

(1)抑制神經胺酸酶活性,阻止病毒增生擴散

神經胺酸酶(neuraminidase)是突出在A型流感病毒表面的兩種蛋白之一,即所謂「H幾N幾」的「N」,當病毒入侵細胞並利用細胞裡的材料複製出新的病毒顆粒後,需要神經胺酸酶的幫忙,新生病毒顆粒才能脱離細胞去感染其他細胞。因此,當神經胺酸酶失去活性時,新生的病毒就會被鎖在細胞裡出不去,宿主受到的威脅就會降低,病情也能獲得控制。

目前臨床上用來治療A型流感的主力藥物(如克流感),就是利用這個原理發揮效果的,所以必須在感染初期馬上服用,否則等病毒增生擴散到一定程度,抑制神經胺酸酶的作用就幫不上忙了。當然,善變的病毒也不是省油的燈,它們會透過基因突變來改變細胞表面的蛋白構造,以躲避免疫系統和疫苗的通緝,或對藥物產生抗藥性,因此開發新的抗流感藥物已是當務之急。

靈芝三萜類或許是值得取材的對象。清水邦義等先在體外觀察31種從靈芝(Ganoderma Lingzhi,即Ganoderma lucidum)子實體分離而得的三萜化合物,對五種A型流感病毒株神經胺酸酶的抑制作用。

這五種A型流感病毒分別是:2009年大流行,之後就按季節來報到的H1N1;對克流感有抗藥性的H1N1突變株,H1N1, N295S;近幾年很常見的季節性流感病毒H3N2的突變株,對克流感也有抗藥性的H3N2, E119V;1997年首次出現人類感染病例的禽流感病毒株H5N1,以及2013年新興的禽流感病毒株H7N9

結果顯示,在200 μM濃度時,這些單一三萜類對那五種流感病毒的神經胺酸酶活性,都有不等程度的抑制作用。整體而言,對N1型(尤其是H5N1)的神經胺酸酶抑制效果最好,對H7N9的神經胺酸酶抑制效果最差。而在這些三萜化合物中,又以靈芝酸(ganoderic acid)T-Q和靈芝酸TR的表現最為優異,其對H7N9之外的其他四種類型神經胺酸酶活性的抑制率可達55.4~96.5% ── 即使對抗藥性病毒株的神經胺酸酶也有五成以上的活性抑制率。

(2)靈芝三萜與神經胺酸酶的構效關係

為什麼有些三萜表現好,有些卻差強人意?和化學結構有關。研究發現,結構主幹是否為「帶有兩個雙鍵的四環三萜,側鏈為羥基,R5位置是含氧基團」(如下圖Backbone A),是其能否有效抑制N1型神經胺酸酶的關鍵。

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凡對H1N1或H5N1神經胺酸酶有較好抑制效果的三萜類,都有Backbone A的主結構。

(資料來源/Sci Rep. 2015 Aug 26;5:13194. )

 

研究者利用電腦(in silico docking)模擬靈芝酸T-Q、靈芝酸TR與H1N1、H5N1神經胺酸酶結合的部位及親和力,並與臨床用藥克流感(Oseltamivir,其商品名為Tamiflu)作比較。結果發現,兩種靈芝酸和克流感一様,都能直接與神經胺酸酶的活性中心結合,讓神經胺酸酶無法發揮原本的作用。

該論文對於靈芝酸T-Q和TR的結構如何與N1型神經胺酸酶上的胺基酸殘基交互作用,有詳細的描述,同時還指出Arg292、Glu119兩個胺基酸殘基,既是H1N1和H5N1神經胺酸酶的活性來源,也是靈芝酸T-Q與TR的作用位點。當這兩個胺基酸殘基與靈芝酸T-Q或靈芝酸TR結合後,神經胺酸酶自然也失去活性。

相較於抑制流感病毒上的其它蛋白(如M2蛋白,它會在病毒與宿主細胞結合的那一瞬間打開病毒的外殼,把病毒的基因送到細胞裡),神經胺酸酶抑制劑算是目前公認為效果較好,也較不易產生抗藥性的流感治療藥物(雖然多少還是會)。所以研究者認為,與克流感作用機制類似但又不盡相同的靈芝酸T-Q和TR,有機會作為新一代抗流感藥物的取材對象或設計參考。

不過要作為抗流感藥物是有前提的,必須在不傷害宿主細胞的情況下有效抑制病毒繁殖。然而,不論是感染活體病毒的細胞實驗,還是以人類乳腺癌細胞株(MCF-7)做實驗,都會發現這兩種靈芝酸有細胞毒性過高的疑慮。

因此研究者認為,如何透過化學結構的修飾,提高靈芝酸T-Q和TR的安全性,但仍保留它們抑制神經胺酸酶的活性,是必須審慎思考的。或許可以參考另一種靈芝三萜ganoderol B進行化學修飾,因為它對H5N1的抑制作用雖然差強人意,卻沒有細胞毒性。

 

靈芝三萜抗病毒潛力無限
每種三萜都有一點,才能團結力量大

其實上述由日本學者清水邦義主持的研究,並非學界首次證明靈芝家族裡的三萜成分可以抗流感病毒。早在2003年一份來自德國的研究報告即指出,從G. pfeifferi分離而得的三種羊毛甾烷型三萜化合物,ganodermadiol、lucidadiol和applanoxidic acid G,有抑制A型流感病毒的作用,其在體外抑制狗腎細胞(MDCK cell)感染A型流感病毒株(A/WSN/33, H1N1)的半數有效劑量各為220 μM、220 μM和190 μM。

另外,也有來自日本(1998)馬來西亞(2011)的研究報告指出,和流感病毒同屬RNA病毒(由RNA攜帶遺傳密碼)的愛滋病病毒HIV-1,有好幾種靈芝三萜化合物(如ganoderiol F、ganoderic acid B……)能直接抑制其增生,或藉由抑制HIV蛋白酶降低愛滋病毒的感染力。

雖然研究「小而可怕」的病毒比細菌、真菌困難很多,但還是期盼有更多科學家再接再勵,為我們帶來更多有關靈芝抗病毒、抗流感的好消息。而不管最後那些研究中的化合物未來是否有機會發展為「藥」,靈芝三萜類有抗流感作用已是無庸置疑,尤其研究證明各種三萜類的作用多少都有一點,更提醒我們作為養生保健用的靈芝不能沒有三萜類,而且最好各種三萜類都包含在內。

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本篇研究論文的主持人,日本九州大學農學研究院副教授清水邦義,

其於今年八月中旬赴中國浙江龍泉參加〈第一屆中國靈芝大會〉

報告「靈芝三萜化合物的多種藥用功能」時預告,

該團隊已證實靈芝三萜類化合物有抗流感病毒的作用。(攝影/吳亭瑤)

 

流感病毒小常識

1. A型流感病毒表面有兩種蛋白質,一種是血球凝集素(Hemagglutinin),簡稱H,負責把病毒顆粒帶進細胞裡;另一種是神經胺酸酶(Neuraminidase),簡稱N,能幫助複製好的病毒顆粒脱離細胞,讓它可以去感染其他細胞。

依照胺基酸組成序列的不同,「H」可以分為16型,「N」則有9型,根據它們的組合即可為不同種A型流感病毒命名,如H1N1、H5N1等。

2. B型流感病毒的表面突起的蛋白也是有N和H,但各別只有一種(和A型流感病毒上的N和H也不太一様),所以不再分型。比起A型流感病毒,B型流感病毒比較不易變異,即使有,變異度也比較小,較少造成大規模流行,所造成的感染症狀也比較少出現肺炎等重症。

 3. 一般感冒(common cold)可由病毒、細菌或真菌引起,主要症狀為發燒、咳嗽、喉嚨痛、鼻塞等,症狀輕微,通常多休息、多喝水就會改善。

4. 季節性流行性感冒(influenza)則是由「過去已流行一段時間的A型或B型感病毒」所引起,有季節性,除了一般感冒症狀外,還會伴隨發寒、發熱、肌肉關節痛等症狀,病程大約一星期。由於多數人都有抗體,通常只對免疫力較弱的人比較有威脅性,可能引起肺炎等。

5. 新型流感(new influenza)是指過去未曾出現過的新型流感病毒(只有A型流感病毒會出現這種變異,如H1N1),每數十年會出現一次,由於多數人都沒有抗體,短時間內就會造成大規模傳染,除了一般的流感症狀外,患者還可能出現嚴重併發症。

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電子顯微鏡下的A型流感病毒H1N1。

(資料來源/維基百科,美國疾病管制與預防中心CDC提供

 

參考文獻

1. Zhu Q, et al. Inhibition of neuraminidase by Ganoderma triterpenoids and implications for neuraminidase inhibitor design. Sci Rep. 2015 Aug 26;5:13194. doi: 10.1038/srep13194.

2.  Mothana RA, et al. Antiviral lanostanoid triterpenes from the fungus Ganoderma pfeifferi. Fitoterapia. 2003 Feb;74(1-2):177-80.

3. el-Mekkawy S, et al. Anti-HIV-1 and anti-HIV-1-protease substances from Ganoderma lucidum. Phytochemistry. 1998 Nov;49(6):1651-7. 

4. Akbar R, et al. Interaction of ganoderic acid on HIV related target: molecular docking studies. Bioinformation. 2011;7(8):413-7. Epub 2011 Dec 21.

5. 公費流感疫苗 10月起接種台灣新生報,2015年9月22日

6. 衛生局於21日起為流感高危人士免費接種新一季流感疫苗。澳門特別行政區衛生局,2015年9月19日。

7. 豬流感疫情嚴重,印度西部逾1500人死。on.cc 東網專訊〈台灣版〉,2015年9月10日。

8. 禽流感疫情防治週報第478期(2015/8/29-2015/9/04),臺北市政府衛生局疾病管制處。

9. 大陸H7N9疫情不斷,單週新增36例。優活健康網,2015年2月10日。

10. A型流感病毒亞型H1N1。維基百科。

11. A型流感病毒亞型H5N1。維基百科。

12. A型流感病毒亞型H7N9。維基百科。

13. 香港流感。維基百科。

14. 為解決問題而開的「第一屆中國靈芝大會」在龍泉圓滿落幕!中國靈芝產業能否華麗轉身,端視靈芝企業實踐多少科研成果(下)。靈芝新聞網,2015年9月1日。

 15. 認識流感與新流感。長庚大學EMBA通訊第2期,2010年1月16日。