2017研究新知｜小孢子靈芝蛋白調節蛋白質GMI能直搗「癌幹細胞」，徹底對付口腔癌
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- 分類：天選之材GMI
- 建立於 2017-08-23, 週三 17:29
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中山醫學大學研究證實，小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI不僅能有效抑制口腔癌幹細胞，還能與順鉑發揮協同作用，化解口腔癌幹細胞抗藥性，而且少量口服就有效，為目前癌症醫療最困難的瓶頸帶來解決良方！
文／吳亭瑤
靈芝抗癌不稀奇，可以力抗「癌幹細胞」的靈芝蛋白才真厲害！
眾所周知，癌幹細胞是癌症發生的源頭，更是癌症難治療、春風吹又生的關鍵。多少癌症患者吃盡苦頭的復發、轉移，就是因為藥物攻剋不了這群很會生、很會躲，也很頑強的癌幹細胞。
這時，如果能在治療過程中，加入靈芝免疫調節蛋白──靈芝中具有免疫調節活性的小分子蛋白──局勢很可能全然不同。
來自中山醫學大學的好消息
中山醫學大學牙醫系余承佳教授、王棟源碩士，以及中山醫學大學附設醫院口腔科學研究所等多位學者，以口腔癌幹細胞為研究對象，探討小孢子靈芝免疫調節蛋白質GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）的作用。
結果發現，GMI不僅能顯著抑制癌幹細胞增生、侵襲與轉移，還能與順鉑聯手壓制癌幹細胞的抗藥性；以GMI餵食事先接種癌幹細胞的裸鼠（免疫低下小鼠），甚至減緩腫瘤生長的速度。
阻撓IL6/Stat3訊息傳遞路徑，是GMI抑制癌幹細胞的作用機制之一。有趣的是，GMI對正常的人類口腔細胞卻沒有不良影響。
此研成果即將刊登在《Oncotarget》（腫瘤標靶）期刊，這是學界首次證明靈芝蛋白確實能在體內抑制癌幹細胞，而且是出自台灣科研團隊之手，又一個台灣之光！
GMI降低口腔癌幹細胞的存活率
研究者將不同濃度的靈芝蛋白GMI，分別加入人類正常口腔細胞（牙齦細胞），以及兩種不同的口腔癌幹細胞，24小時後發現：
口腔癌幹細胞的存活率明顯下降，但對於正常細胞卻沒有這樣的影響（如下圖），說明靈芝蛋白GMI會選擇性地毒殺口腔癌幹細胞。
GMI削弱口腔癌幹細胞的特徵
ALDHs（乙醛脫氫酶）是細胞內參與多種信號通路的一種酵素，CD44則是細胞表面的分子。
高活性的ALDHs，以及高表達（呈陽性反應）的CD44，正是口腔癌幹細胞不同於一般癌細胞的特徵，但靈芝蛋白GMI卻能將口腔癌幹細胞的這兩種特徵弱化，而且效果與GMI劑量呈正比。
GMI抑制口腔癌幹細胞的增生與轉移
靈芝蛋白GMI不只能讓癌幹細胞「看起來不像癌幹細胞」，也能削弱它使壞的本領。
實驗顯示，兩種口腔癌幹細胞在與靈芝蛋白GMI「相處」一段時間之後，舉凡細胞自我更新（self-renewal）、形成群落（colony formation）、移動、侵襲等四大能力，都大幅下降60～80%，甚至更多。
自我更新、形成群落反應了癌幹細胞的數量和增生能力，移動、侵襲則代表癌幹細胞的轉移能力，它們的由強轉弱，說明GMI對口腔癌幹細胞確實有顯著的抑制作用。
GMI大幅提升順鉑對口腔癌幹細胞的療效
對傳統化療產生抗藥性是癌症復發的主因之一，而癌症出現抗藥性的癥結就在癌幹細胞。如果能解決癌幹細胞的抗藥性問題，就能降低復發的機會。
實驗顯示，靈芝蛋白GMI與順鉑併用可以大幅降低癌幹細胞的存活率（如下圖紅色曲線），其效果和治療一般口腔癌細胞幾乎一樣好（如下圖綠色曲線）。
研究者進一步分析比較單用GMI、單用順鉑，以及兩者併用，對口腔癌幹細胞的抑制作用。
結果，不論是從侵襲力或形成群落的能力來看，都以兩者併用的效果最好──單用順鉑幾乎沒什麼作用，單用GMI則可讓侵襲力或形成群落的能力降至20～40%，但如果是「GMI＋順鉑」更能降至10%以下。
很顯然的，GMI與順鉑有很好的協同作用，兩軍夾擊讓猖狂的癌幹細胞也難以招架。
口服少量GMI，就能在體內抑制口腔癌幹細胞
能在體外抑制癌幹細胞的GMI，經口服進入腸胃道也能發揮作用嗎？答案是肯定的。
研究者先將人類口腔癌幹細胞，以皮下注射方式，注射到免疫力低下的裸鼠體內，八天之後，再以口服方式給予口腔癌裸鼠靈芝蛋白GMI，每天劑量150 μg/kg。
結果如下圖：藍色曲線是未接受任何治療的控制組，紅色曲線為口服靈芝蛋白GMI組，後者的腫瘤生長速度明顯較緩，長出來的腫瘤大小也明顯較小。
GMI的作用機制：阻撓IL-6/Stat3信號通路
過去有研究發現，口腔癌細胞之所以會產生抗藥性，是因為癌細胞本身會分泌大量的介白質6（IL-6），進而活化癌細胞中的Stat3分子，進而加快癌症惡化的速度，並使治療出現抗藥性。
而根據中山醫學大學等學者的研究顯示，不論是以癌幹細胞進行體外實驗，或是以上述動物實驗裡的裸鼠腫瘤組織進行分析，都可發現GMI能大幅降低IL-6的濃度、減少Stat3的活性。
因此，靈芝GMI之所以能抑制口腔癌幹細胞，應該和阻撓IL-6/Stat3這條訊息路徑有關。
GMI小兵立大功
所謂擒賊先擒王，把癌幹細胞搞定，癌症治療也許就成功一大半了。
來自小孢子靈芝的免疫調節蛋白GMI，是一個分子量只有一萬多的活性蛋白，過去已被證實可以啟動肺癌細胞的自體吞噬機制，提高抗藥性肺癌細胞對化療藥的敏感度，而且是少量口服就有效（腫瘤裸鼠每天口服劑量為160 μg）。
如今，又有研究進一步證明，靈芝蛋白GMI可以有效抑制口腔癌幹細胞，甚至能與順鉑發揮協同作用，化解口腔癌幹細胞抗藥性，而且也是少量口服有效，不僅再次證明GMI的能耐，也為目前癌症醫療最困難的瓶頸帶來解決良方。
靈芝蛋白GMI雖不存在於孢子粉，子實體和菌絲體含量也很少，卻能用生物工程技術大量生產純的GMI，讓相關的產品開發應用沒有後顧之憂。
癌症治療刻不容緩，何時可以把這個安全又有效的天然物，轉化成臨床輔助用藥？令人引頸期待。
〔資料來源〕Wang TY, et al. GMI ablates cancer stemness and cisplatin resistance in oral carcinomas stem cells through IL-6/Stat3 signaling inhibition. Oncotarget. 2017; 8:70422-70430.
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