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〔林志彬專欄〕靈芝護肝作用的研究與臨床應用

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早在1970年代科學家發現靈芝有很好的保肝作用。透過林志彬教授的這篇文章可以得知,靈芝對肝臟的保護,除了來自靈芝三萜的抗氧化作用和抗病毒作用,靈芝多醣的免疫調節作用也在其中扮演重要角色。而在臨床應用方面,靈芝對於慢性B型肝炎的治療效果更勝一般常用的中藥製劑,以靈芝輔助西藥治療慢性B型肝炎的效果,也比單用西藥來得更顯著。

文/林志彬(北京大學藥理學系教授)

◎本文原載於2013年《健康靈芝》第60期6~10頁

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北京大學藥理學系林志彬教授從1970年代就開始投入靈芝研究,
靈芝保肝作用就是他主要的研究課題之一。(攝影/吳亭瑶)

 

Part1   藥理研究發現靈芝的護肝作用及其機制

靈芝護肝作用的發現

早在1970年代初,我們在研究靈芝子實體製劑的藥理作用時,即發現靈芝子實體酒精提取物,能減輕四氯化碳(CCl4)肝損傷小鼠的肝臟病理組織學損傷程度,並能增強肝損傷小鼠肝臟的解毒功能(1)

隨後一系列藥理研究證明,靈芝子實體、菌絲體、孢子粉提取物可明顯減輕CCl4、dl-乙硫胺酸(dl-Ethionine)、D-半乳糖胺(D-gal)、酒精等引起的小鼠實驗性肝損傷,降低丙胺酸氨基轉移酶(ALT)活性,減輕肝臟的病理組織學損傷程度。靈芝多醣還可預防肝纖維化,避免或減輕一些藥物引起的肝損傷。

 

靈芝三萜──靈芝護肝作用的主要有效成分

(1) 靈芝三萜對免疫性肝損傷有保護作用

從靈芝子實體中提取的三萜類化合物,是靈芝保肝作用的重要有效成分。它們除了對CCL4和D-半乳糖胺引起的肝損傷有明顯保護作用外,還對「卡介苗(BCG)+脂多醣(LPS)」引起的免疫性肝損傷有明顯保護作用。

我們發現,靈芝總三萜(GT)和三萜組成分(GT2)可明顯降低「BCG+LPS」誘發肝損傷小鼠的ALT和三酸甘油酯(TG),且GT2的有效劑量明顯低於臨床常用的保肝藥馬洛替酯(malotilate)。

(2)「抗氧化」是靈芝三萜保肝作用的重要來源

靈芝三萜類的保肝功效與其抗氧化作用密切相關。靈芝三萜類在降低因CCl4和D-半乳糖胺肝損傷升高ALT的同時,還會降低脂質過氧化產物丙二醛(MDA)含量,並使肝損傷時降低的肝臟超氧化物歧化酶(SOD)活性和還原型麩胱甘肽(GSH)含量顯著升高【圖1】(2)

60-LZB-01ALT

60-LZB-02GSH

60-LZB-03MDA

60-LZB-04SOD

圖1  靈芝三萜對四氯化碳(CCl4)肝損傷小鼠血清ALT
及肝臟MDA、GSH含量和SOD活性的影響

【註】CMC:溶劑。Mal:馬洛替酯(陽性對照藥)。n=9,x±s;
*P<0.05、**P<0.01,與正常對照組比較;
P<0.05、▲▲P<0.01,與CCl4組比較。
(製圖/吳亭瑶)

 

(3) 靈芝三萜能抑制B型肝炎病毒複製

靈芝三萜類是否能抑制肝炎病毒?Li 等(2006)觀察靈芝酸(ganoderic acid)在體外的抗B型肝炎病毒(HBV)活性。

研究採用的HepG2215細胞株來源於轉染了HBV-DNA的人類肝癌HepG2細胞株,該細胞株可表達B型肝炎病毒表面抗原(HBsAg,即病毒的外套)、B型肝炎病毒e抗原(HBeAg,即病毒的製造物)、以及B型肝炎病毒的結構蛋白,能夠穩定地產生B型肝炎病毒成熟顆粒。

結果顯示,靈芝酸可抑制HBsAg和HBeAg的表達和產生【圖2】,表示靈芝酸抑制了肝細胞中B型肝炎病毒的複製,但對肝細胞無毒性(3)

60-LZB-05HBsAg

60-LZB-06HBeAg

圖2  靈芝酸對B型肝炎病毒抗原的抑制率
及對HepG2215細胞的毒性發生率

(製圖/吳亭瑶)

 

靈芝的免疫調節作用在護肝中扮演要角

靈芝的免疫調節作用亦參與其防治肝炎的機制。靈芝提取物及其所含的靈芝多醣,均能增強單核巨噬細胞、NK細胞和T、B淋巴細胞的功能,還能促進免疫細胞激素如白介質2(IL-2)、干擾素γ(IFN-γ)的合成與釋放,並因此糾正肝炎時的免疫功能紊亂,及通過免疫細胞和細胞激素(如IFN-γ)殺滅肝炎病毒,這是靈芝護肝作用的另一機制。

 

Part2   靈芝對B型肝炎的臨床療效

1970年代中國大陸即開始用靈芝製劑治療慢性B型病毒性肝炎(以下簡稱慢性B型肝炎),綜合各家報導,總有效率為73.1~97.0%,顯效(包括臨床治癒率)為44.0~76.5%,其療效表現為:

主觀症狀(如乏力、食慾不振、腹脹及肝區疼痛)減輕或消失,肝功能指數(如血清ALT)恢復正常或降低,腫大的肝、脾恢復正常或有不同程度的縮小,對急性發作期的效果比慢性遷延期好。

臨床上靈芝與一些會損害肝臟的藥物合用,可避免或減輕藥物所致的肝損傷,保護肝臟。

 

靈芝治療慢性B型肝炎

胡娟(2003)等報告靈芝膠囊治療慢性B型肝炎患者的療效。治療期間,除應用甘草酸二銨(甘利欣)、促肝細胞生長素、肝泰樂等藥物之外,均不用其它抗病毒藥及免疫調節藥。

靈芝膠囊治療組86例,口服靈芝膠囊(每粒含天然靈芝1.5g),每次2粒,一日三次;對照組50例,口服小柴胡湯沖劑,每次1包,一日三次。兩組均用藥一至兩個月。

療效指標:觀察臨床症狀(病人的自覺症狀)和體徵(醫生檢查病人時發現的異常現象),檢測ALT、血清膽紅素(SB)、HBsAg(陽性代表體內有B肝病毒存在,但無傳染性;陰轉表示已痊癒)、HBeAg(陽性表示體內B肝病毒繁殖快、數量多、感染力強;陰轉表示病毒活動力減弱,進入肝炎緩解期)、B型肝炎病毒核心抗體(抗-HBc,陽性代表曾感染B肝病毒且有產生抗體)。

結果,兩組的症狀改善有顯著差異(如下表),而且治療組肝功能(ALT、SB)恢復正常百分率及HBsAg、HBeAg、抗-HBc陰轉率,也都顯著高於對照組【圖3、圖4】。綜合所有實驗數據顯示,靈芝膠囊用於輔助治療慢性B型肝炎有較好的療效(4)

60-LZB-07

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圖3 治療後肝功能恢復情況比較

註:兩組ALT、SB恢復正常例數比較,P<0.05
(製圖/吳亭瑶)

 

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圖4  治療後兩組B肝病毒標誌物轉陰情況比較

註:兩組HBeAg轉陰例率比較,P<0.05
(製圖/吳亭瑶)

 

靈芝聯合抗病毒藥治療慢性B型肝炎

鐘建平等(2006)比較抗病毒藥拉美芙錠Lamivudine(LAM)聯合靈芝與單用LAM治療慢性B型肝炎的療效。兩組患者的HBeAg、B型肝炎病毒相關DNA聚合酶(HBV-DNA)均為陽性,ALT較正常上限升高二至三倍、總膽紅素(SB)小於三倍正常上限。

此實驗受試者排除:(1) 重疊感染其它型病毒肝炎(HAV、HCV、HEV、HDV、HGV)者;(2) 自體免疫性肝病者;(3) 合併脂肪肝者;(4) 有糖尿病等併發症者。

按1:1比例隨機將126例患者分為LAM組和聯合組,每組63例,兩組在年齡、性別、病程、口服一般保肝藥及母親HBVM陽性構成方面,均無統計性差異。LAM組每日口服LAM 100mg;聯合組每日口服LAM 100mg並加靈芝50g、紅棗10g。

治療十八個月後,聯合組ALT為63±17U,明顯優於LAM組的83±21U(P<0.01);聯合組總膽紅素為21.5±8.3μmol/L,LAM組為25.9±10.3μmol/L,兩組比較有顯著差異(P<0.01)。

【表1】顯示兩組患者治療後HBeAg陰轉率及HBeAg/抗-HBe血清轉換率的比較。治療十八個月後,聯合組HBeAg陰轉率及HBeAg/抗-HBe血清轉換率均高於LAM組(P<0.05);聯合組63例中HBV-DNA陰轉率在三、六、十二、十八個月時分別為50、56、59 、57例,LAM組63例中分別為43、50、48、42例,聯合組均明顯優於LAM組(均P<0.01)。

表1  治療後兩組患者HBeAg轉陰率、HBeAg/HBeAb血清轉換率比較

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【註】LAM組每日口服抗病毒藥拉美芙錠(LAM)100mg;
聯合組63例,每日口服LAM 100mg並加靈芝50g、紅棗10g

 

LAM組病毒DNA編碼的DNA聚合酶基因序列YMDD變異發生率,在六、十二、十八個月時各為11.59%、23.81%、33.33%,聯合組各為0、6.35%、9.52%,明顯比單用LAM組低(均P<0.05)。

結果顯示,靈芝聯合LAM治療慢性B型肝炎比單用LAM療效好,且能延緩和減少在LAM治療中易出現的YMDD變異,及因此產生的病毒株對LAM的耐藥性,阻止B肝病毒複製,並有明顯改善肝功能之作用(5)

 

靈芝聯合干擾素治療慢性B型肝炎

錢小奇等(2005)觀察,靈芝孢子油聯合干擾素-A2b治療慢性B型肝炎患者的療效。81例患者HBV-DNA均為陽性,定量>1.0×105 copies/mL,均為HBsAg陽性、HBeAg陽性、抗-HBc陽性、血清ALT在正常參考值上限二至五倍,排除其它類型肝炎病毒重疊感染。

隨機將患者分成治療組和對照組,治療組39例用干擾素-A2b聯合靈芝孢子油膠囊治療,干擾素-A2b 500萬U/日,肌肉注射一個月,之後改為隔日1次,六個月為一個療程;同時口服靈芝孢子油膠囊,1粒0.5g,一天兩次,連服十二個月。對照組42例,只用干擾素-A2b,劑量、療程同治療組。治療六、十二個月後,分別採用螢光定量PCR法檢測患者HBV-DNA水準。

治療六個月後,治療組HBV-DNA陰轉率80.05%(32/39),對照組HBV-DNA陰轉率64.29%(27/42),兩組比較無顯著性差異(x2= 3.226,P>0.05)。治療十二個月後,治療組HBV-DNA陰轉率79.48%(31/39),對照組HBV-DNA陰轉率為38.10%(16/42),兩組比較有顯著性差異(x2= 9.790,P<0.01)。結果顯示,干擾素-A2b聯合靈芝孢子油膠囊可提高慢性B型肝炎患者HBV-DNA的陰轉率,這可能與靈芝孢子油增強干擾素-A2b的免疫活性有關(6)

靈芝的護肝作用的藥理與臨床研究,初步詮釋了《神農本草經》論述靈芝「補肝氣」、「益脾氣」的實質內涵。

 

參考文獻

1. 北京醫學院學報,1974,(4):246-254.
2. 藥學學報,2000,35(5):326-329;IJMM, 2002,4:337-342.
3. Biotechnol Lett, 2006, 28(11):837-841.
4. 職業與健康,2003,19(3):103-104.
5. 現代實用醫學,2006,18(7):466-467.
6. 中醫研究,2005,18(1):29-30.