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〔柯俊良團隊2016研究成果〕靈芝蛋白FIP-gts&抗瘧疾藥併用,有效抑制抗藥性泌尿道上皮癌細胞

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中山醫學大學柯俊良教授和其團隊成員辛翌綸、邱彩醇等,發表在2016年12月《Phytomedicine(植物藥學)》的研究顯示,松杉靈芝(Ganoderma tsugae)免疫調節蛋白(簡稱FIP-gts)與氯奎寧(chloroquine,抗瘧疾藥物)併用,不管是對有抗藥性或沒抗藥性的人類泌尿道上皮癌細胞,都能有效抑制癌細胞的存活。

文/吳亭瑤

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「抗藥性」是癌症化療經常遇到的問題,像是臨床上很常用、也是許多晚期癌症主要的化療藥順鉑(cisplatin),就很容易隨著用藥時間的拉長,而從有效用到沒效。

造成順鉑(其他化療藥亦然)沒效的原因,主要來自於癌細胞求生存的本能:它們會想辦法把順鉑擋在門外,或者即使順鉑進來了,癌細胞也可透過抗凋亡機制,使順鉑無法啟動caspase凋亡蛋白,導致凋亡作用完全失去功能。所以從策略上考量,勢必得另闢蹊徑,才能解決「因為此路不通,而殺不死癌細胞」的問題。

根據中山醫學大學柯俊良教授和其團隊成員辛翌綸、邱彩醇等發表在今年(2016)12月《Phytomedicine(植物藥學)》的研究顯示,松杉靈芝(Ganoderma tsugae)免疫調節蛋白(簡稱FIP-gts)與氯奎寧(chloroquine,抗瘧疾藥物)併用,不管是對「有抗藥性」或「沒抗藥性」的人類泌尿道上皮癌細胞【註1】,都能有效抑制癌細胞的存活(如下圖)。

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松杉靈芝蛋白FIP-gts與氯奎寧
對人類泌尿道上皮癌細胞的抑制作用

〔說明〕上圖為不同劑量的松杉靈芝蛋白FIP-gts與氯奎寧,與癌細胞一起培養48小時後,癌細胞的存活率。

很顯然的,FIP-gts與氯奎寧併用的效果,好過兩者單用,而且FIP-gts的劑量愈高,效果愈好。

(資料來源/Phytomedicine. 2016 Dec 1;23(13):1566-1573.)

 

FIP-gts和氯奎寧之所以能讓抗藥性癌細胞折服,主要是透過「細胞自噬(autophagy)」帶來的內部壓力,把癌細胞逼上絕路。其實細胞自噬原本是細胞在缺乏營養的飢餓狀態下,透過吞噬胞器產生能量,讓細胞得以暫存。可是一旦細胞自噬過了頭,或是吞了一大堆胞器(都是由蛋白質組成),卻無法將它們轉化成細胞可用的能量,反而會把細胞帶向死亡。

根據柯俊良團隊的研究顯示,以「FIP-gts + 氯奎寧」處理對順鉑不敏感的人類泌尿道上皮癌細胞,會造成癌細胞內「自噬小體」大量堆積,這就是細胞「自噬得好撐卻消化不良」的最佳證據。這個進退維谷的狀況就像壓力鍋一樣,會讓癌細胞的生命中樞──粒線體──受到破壞(粒線體膜電位下降),使得原本還在努力抗凋亡的癌細胞最後還是「傷重不治」【註2】。

所以即使癌細胞築起了抗凋亡的高牆,依然無法抵抗「FIP-gts + 氯奎寧」透過自噬小體大量堆積所引發的大海嘯,兵敗如山倒,「FIP-gts + 氯奎寧」因此能有效壓制對「順鉑有抗藥性」的癌細胞。

也許你要問,為什麼會把原來用來抗瘧疾的氯奎寧拿來抗癌?這當然是近幾年「老藥新用」的發現,已有不少研究證實,這類藥物會阻斷細胞自噬的進行(造成自噬小體堆積),可提高放化療的成效。至於靈芝蛋白,柯俊良過去的研究就已證實,這一類的活性成分能啟動細胞自噬的發生(詳見文末「延伸閱讀」的文章)。

所以FIP-gts和氯奎寧都是從「細胞自噬」這條路徑下手,一個負責點燃引信,一個設法從中攔阻,難怪兩者合作,對於抗藥性泌尿道上皮癌細胞的抑制效果,遠勝過單打獨鬥,甚至FIP-gts的劑量愈高,效果愈好(如上圖)。此結果為「對順鉑有抗藥性」的癌症,提供了新的治療策略,也為癌症患者帶來更多希望。

 

【註1】凡是有「泌尿道上皮細胞」覆蓋的部位,包括腎盂、輸尿管、膀胱到尿道,都可能發生「泌尿道上皮癌」,其中又以膀胱癌最為常見。近九成患者是因為「無痛性血尿」而發現罹癌。和許多癌症一樣,早期發現都不難治療,棘手的是晚期的泌尿道上皮癌,一旦對第一線的化療藥物順鉑(cisplatin)產生抗藥性,即使採用第二線用藥,病人的存活率還是很低,往往只有半年至一年多。因此開發有效的新藥物是當務之急。

【註2】此凋亡類型稱為「凋亡蛋白非依賴型細胞死亡(caspase-independent cell death)」。正常狀況下,觸發凋亡的機制可活化凋亡蛋白,使癌細胞走向凋亡的不歸路,然而當抗凋亡的癌細胞遭受凋亡觸發機制而產生不可逆嚴重損傷時,雖然無法導致凋亡,但因為受傷太過嚴重,癌細胞就會走向凋亡蛋白非依賴型細胞死亡。凋亡蛋白非依賴型細胞死亡的現象與凋亡非常類似,因此也有學者稱之為「類凋亡型死亡(apoptosis-like cell death)」,他們兩者最大的差別就在凋亡蛋白的活化與否,也因此獲得這個名字。

(感謝此論文第一作者辛翌綸對本文的校訂與補充)

〔資料來源〕Hsin IL, et al. Immunomodulatory proteins FIP-gts and chloroquine induce caspase-independent cell death via autophagy for resensitizing cisplatin-resistant urothelial cancer cells. Phytomedicine. 2016 Dec 1;23(13):1566-1573. doi: 10.1016/j.phymed.2016.09.003.

 

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延伸閱讀

1. 台灣:靈芝蛋白GMI促使「抗藥性肺癌細胞」自噬死亡

2. 台灣:靈芝蛋白GMI提高順鉑療效,肺癌細胞「自噬」與「凋亡」兩頭燒