〔柯俊良團隊2020研究成果〕靈芝蛋白GMI再次神助攻!提高「Src酪胺酸激酶抑制劑──塞卡替尼」對肺腺癌細胞的殺傷力

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可以被GMI助攻的抗癌搭擋又多了一個!今年七月柯俊良團隊發表在《Journal of Cellular Physiology》的論文證明,來自小孢靈芝的免疫調節蛋白GMI可以與口服劑型的Src酪胺酸激酶抑制劑「塞卡替尼(saracatinib)」發揮協同作用,提高對肺腺癌細胞的殺傷力,為GMI輔助癌症治療的科學證據再添一筆。

文/吳亭瑤

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自從2009年中山醫學大學柯俊良教授的團隊發現小孢子靈芝(Ganoderma microsporum)免疫調節蛋白GMI具有抗肺癌活性以來,GMI就不斷被證明,既能單獨應用抗腫瘤,也能協同其他抗癌藥物發揮加乘效果。

包括順鉑、紫杉醇、小紅莓等傳統化療藥,艾瑞莎(EGFR抑制劑)、西妥昔單抗(EGFR單株抗體)、西達本胺(HDAC抑制劑)等標靶藥物,氯奎寧(抗瘧疾)、酮康唑(抗黴菌)、絲裂黴素C(抗生素)等化學藥物,以及吉舒達(免疫檢查點抑制劑)等免疫藥物,都被證明可以因為GMI的加入而大幅提升抗癌效能。

其實藥物的併用和人與人之間的合作很像,聯手出擊未必一定就力量大,有時弄巧不成反而還會變成彼此的豬隊友。因此,能在不同組合下發揮各種神助攻的GMI還真不是只有一把刷子;更厲害的是,不管刷子怎麼刷都不會傷到正常細胞。

如今,可以被GMI神助攻的抗癌搭擋又多了一個。今年(2020)七月柯俊良團隊發表在《Journal of Cellular Physiology》(細胞生理學期刊)的論文證明,GMI可以與口服劑型的Src酪胺酸激酶抑制劑「塞卡替尼(saracatinib)」發揮協同作用,提高對肺腺癌細胞的殺傷力──不論癌細胞有沒有抗藥性。

 

Scr酪胺酸激酶,細胞增生的加速器

酪胺酸激酶(tyrosine kinase)是一群可以調控細胞生長的蛋白分子,而由Scr基因生成的十多種Src蛋白,即是其中的一大類。

在大多數的細胞中Scr存在得很低調,但在某些癌細胞裡Scr則有異常活化(活性很強)和過度表現(分泌量高)的問題。由於Scr會進一步活化它的下游分子,促進細胞快速增生,因此抑制失控的Src就成了癌症標靶治療的對策。

只不過,雖然塞卡替尼可以抑制Src活性,但它對晚期和已經轉移的非小細胞肺癌,卻沒有很好的治療效果。

單用塞卡替尼不足成事,那麼,和GMI一起聯手出擊呢?

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左圖:GMI的立體構形(提供/許瑞祥)。

右圖:塞卡替尼的化學結構(來源/維基百科)。

 

提高毒殺癌細胞的效果

柯俊良團隊使用兩種人類肺腺癌細胞株進行評估,一種是沒有抗藥性的A549,一種是對非小細胞肺癌第一線化療藥愛達寧(pemetrexed)具有抗藥性的A400。

結果發現,同樣都是與A549肺腺癌細胞作用48小時的時間,當只有GMI(0.6μM)時,癌細胞的死亡率是48.3%;只有塞卡替尼(2.5μM)時,癌細胞的死亡率是15.8%;兩者一起併用時,癌細胞的死亡率則上升到57.5%。

把癌細胞換成具有抗藥性的A400,其他實驗條件不變,得到的結果則是:只有GMI或塞卡替尼時,癌細胞的死亡率分別是56.9%和19.2%;一旦兩者併用,則能把癌細胞死亡率提升到71.4%。

也就是說,不管肺腺癌細胞抗不抗藥,GMI本身就有很好的毒殺作用,但如果能與塞卡替尼併用,癌細胞會更難生存。

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顯微鏡底下的人類肺腺癌細胞株A549(無抗藥性)和A400(有抗藥性)。同樣經過48小時的處理,沒有塞卡替尼(saracatinib)、也沒有GMI介入的癌細胞長得密密麻麻(最左欄);加入塞卡替尼或GMI的癌細胞數量明顯減少(中間兩欄);同時被GMI和塞卡替尼夾擊的癌細胞數量則更加稀疏(最右欄)。

 

「促自噬」與「促凋亡」左右開弓

為什麼塞卡替尼與GMI聯手,可以毒殺更多的肺腺癌細胞?經柯俊良團隊的研究發現:

塞卡替尼對Src酪胺酸激酶的抑制作用並沒有因為GMI的加入而變得更強,可是它們的聯手卻能促使不具抗藥性的A549通過「細胞凋亡機制」自我了斷,並且促使具有抗藥性的A400通過「細胞自噬機制」自取滅亡。

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人類肺腺癌細胞株A549(無抗藥性)和A400(有抗藥性)經不同方式處理48小時後出現的細胞凋亡指標(cleaved caspase-7)和細胞自噬指標(LC3BⅡ)。實驗結果顯示,GMI與塞卡替尼(saracatinib)併用可以讓A549的細胞凋亡活性大幅增加,也能讓細胞自噬活性小幅增加,但對於A400則只會大力促進細胞自噬的表現。

 
細胞凋亡」是身體為了維持生命品質淘汰老化或異常的細胞啟動的計畫性死亡,是正常細胞才有的本事。因此,當原本「抗凋亡」的癌細胞變得可以凋亡時,癌細胞無疑就像一般正常細胞不再可怕。

細胞自噬則是細胞在壓力或飢餓脅迫下自體吞噬的求生本能,最後是死是活,必須看緊急狀態有沒有辦法在細胞功能尚可正常運作前即時緩解。正常細胞和癌細胞都能在情急下使出這個大絕招。從癌症治療的角度來看,如果細胞自噬執行得不夠徹底,原本被逼入絕境的癌細胞反而有機會死裡逃生,捲土重來。

所幸柯俊良團隊的研究證明,具有抗藥性的A400肺腺癌細胞在被「GMI+塞卡替尼」啟動細胞自噬機制之後,細胞最後會自噬而亡。

至於不具抗藥性的A549肺腺癌細胞,雖然終結在細胞凋亡之下,但其實「GMI+塞卡替尼」一開始對它啟動的機制也是細胞自噬。只是不同於A400的自噬到底,A549則是在自噬的過程中,不小心讓細胞正常運作的功能大當機,結果觸動了管控細胞品質的細胞凋亡機制,最後只好走上自我了結一途。

 

百搭的GMI,最佳的神隊友

在新藥開發不易、臨床用藥有限的現實條件下,GMI可以與各種不同的抗癌藥物分進合擊、借力使力,無疑為有限的癌症治療帶來更多的希望。

GMI與塞卡地尼併用的研究不僅為肺腺癌的治療開發更多可能性,也讓我們看到協同搭擋作戰的GMI,在面對不同路數的癌細胞時,見招拆招、各個擊破的能耐。

許多具有抗藥性的癌細胞都是因為它的細胞凋亡機制無法被藥物啟動,才變得那麼難搞。因此,GMI另闢蹊徑啟動不同程度的細胞自噬,把癌細胞鋌而走險賭一把的機會都沒收了,顯然是對付這類癌細胞的好方法。

此外,GMI與塞卡地尼的協同作用,對於始終無法成為正式臨床抗癌用藥的塞卡地尼,也極具意義。

雖然先前許多研究都已證明塞卡地尼的藥物安全性和口服耐受性,但後來卻因為抗癌療效不夠明顯,臨床試驗僅做到第二階段就被開發它的阿斯利康硬生生喊卡(咦,阿斯利康?好像在哪裡聽過?沒錯,就是那個在COVID-19疫苗開發競賽中帶領英國隊領先群雄的英國藥廠AstraZeneca)。

新藥開發如此困難、昂貴,怎能就此作罷?因此藥廠先後又把塞卡地尼轉往阿茲海默症和巴金森氏症的領域進行臨床試驗。阿茲海默的臨床研究已因療效不佳和副作用明顯而宣告暫停,而巴金森氏症的第一階段臨床研究則至少要等到2021年9月才會揭曉。

藥廠的不肯放棄某種程度說明了塞卡地尼已具備臨床用藥的基本條件,只是在功效表現上老是欠缺東風。柯俊良團隊的研究成果已讓世人看到,有GMI助攻的塞卡替尼彷彿升級成2.0版。塞卡地尼有沒有可能借著GMI鹹魚翻身,成為可以真正應用在臨床治療的標靶利器呢?還真令人期待。

〔研究新知〕Chiu LY, et al. Combination treatment of Src inhibitor Saracatinib with GMI, a Ganoderma microsporum immunomodulatory protein, induce synthetic lethality via autophagy and apoptosis in lung cancer cells. J Cell Physiol. 2020 Jul 19.  doi: 10.1002/jcp.29924. Online ahead of print.