美國:靈芝酸A和DM調節抑癌基因NDRG2,抑制惡性腦膜瘤生長,延長腫瘤小鼠生存期

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2020年6月/南卡羅來納醫科大學、霍林斯癌症中心/Clinical and Translational Oncology

文/吳亭瑤

 

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(圖片元素截取自期刊官網:當期期刊封面論文摘要

 

為難治的惡性腦膜瘤找到理想的治療方法,一直是醫生和病人的盼望;將靈芝單一三萜化合物應用於癌症治療,則是靈芝研究者一直以來的期許。

如今,這兩個願望在南卡羅來納醫科大學神經外科系神經腫瘤組和霍林斯癌症中心(美國國家癌症研究所指定的癌症中心)腦脊髓腫瘤計劃團隊的努力下有了交集:

根據該團隊去年底提前在《Clinical and Translational Oncology》(臨床與轉譯腫瘤學,西班牙腫瘤學會聯合會官方刊物)線上發表的報告指出,不論是單獨應用靈芝酸A(ganoderic acid A),或靈芝酸DM(ganoderic acid DM),都能有效抑制惡性腦膜瘤生長,延長腫瘤小鼠生存期,其作用機制和重新啟動「抑癌基因NDRG2」有關。(紙本期刊正式發表時間為2020年7月)

 

腦膜瘤的發生部位與治療概況

頭皮下方是頭骨,頭骨下方即是腦膜。它是腦脊髓組織、中樞神經系統與外界隔絕的保護膜,這個保護膜有三層,中間那層是狀似蜘蛛網結構的「蜘蛛網膜」,而由蜘蛛網膜細胞不正常增生所形成的腫瘤,即為腦膜瘤(meningioma)。

腦膜瘤是最常見的腦瘤之一,大部分都是良性的,僅少數部分會發展為惡性腫瘤,而惡性腦膜瘤則有容易復發、預後不佳的特性,而且治療方法也很有限。

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腦膜相關位置示意圖&腦部斷層掃描(CT)影像下的腦膜瘤。(資料來源/https://en.wikipedia.org/wiki/Meningeshttps://en.wikipedia.org/wiki/Meningioma

 

靈芝酸A與DM重啟抑癌基因NDRG2

根據目前科學上的發現,有幾種基因會影響腦膜瘤的發展、惡化與復發,其中主要之一便是具有抑癌作用的NDRG2(N-myc downstream-regulated gene 2),它在許多正常組織裡會高度表達,但在腦膜瘤組織裡則顯得很沒存在感。

南卡羅來納醫科大學的團隊於是以抑癌基因NDRG2合成的蛋白含量作為評估指標,對三名惡性腦膜瘤患者手術切除的腫瘤組織進行分析,並與三個來自正常人腦的組織樣本進行比較。結果發現:

惡性腦膜瘤組織裡的NDRG2蛋白只有正常人腦組織的四成,可是當這些腫瘤組織與靈芝酸A,或靈芝酸DM(劑量均為25μM)一起培養七十二小時之後,NDRG2的蛋白表現量即可上升到與正常人腦組織一樣的水平。

 

靈芝酸A與DM促使惡性腦膜瘤細胞凋亡

研究者另外以人類惡性腦膜瘤細胞株(IOMM-Lee cells)、正常的人類神經細胞和蜘蛛網膜細胞做實驗,把它們分別與靈芝酸A或靈芝酸DM一起培養,劑量與時間同上,結果則可看到:當半數以上的腫瘤細胞紛紛凋亡時,正常細胞還是活得依然故我。

這說明不論是靈芝酸A或靈芝酸DM,都可以在相對安全的前提下,發揮抑制腫瘤細胞的作用。而這些腫瘤細胞之所以會被逼上絕路,是因為細胞內至少有七個與調控細胞存活和增生有關的蛋白分子,會因為靈芝酸A或靈芝酸DM的介入而出現含量的變化,其中當然包括了具有抑癌作用的NDRG2蛋白。

 

靈芝酸A與DM抑制腫瘤生長、延長生存期

該團隊還進行了動物實驗:將人類惡性腦膜瘤細胞株(IOMM-Lee cells)殖入免疫缺陷老年小鼠的腦膜部位,建立原位癌的動物模式,兩週後再以靜脈注射方式每天給予10 mg/kg的靈芝酸A或靈芝酸DM。

經過十四天的治療後,未做治療的控制組,腦部MRI(核磁共振)影像的腦膜瘤是清楚可見的一大塊;相較之下,靈芝酸A組和靈芝酸DM組的腦膜瘤在MRI影像上只看得到一丁點,而且腫瘤組織裡也可測到較多和抑制癌細胞有關的NDRG2蛋白,以及較少和阻礙細胞凋亡有關的ki67蛋白。

兩組小鼠存活的時間也相差很多,在殖入惡性腦膜瘤細胞株之後,控制組平均活不到三十週,而靈芝酸A組和靈芝酸DM組則是至少活了五十週。此外,從三組腫瘤小鼠的肝功能指標ALP(alkaline phosphatase,鹼性磷酸酶,可反映肝細胞病變壞死的情況)都維持在差不多的水平可知,靈芝酸A和靈芝酸DM的使用並不會帶來肝毒性的副作用。

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靈芝酸A與靈芝酸DM的化學結構。

 

單一靈芝三萜的醫療應用令人期待

南卡羅來納醫科大學的團隊從人體活體組織、體外細胞實驗,到體內動物實驗進行的一連串科學探究,驗證了靈芝酸A、靈芝酸DM促使惡性腦膜瘤細胞凋亡的活性,也證了靈芝酸A、靈芝酸DM不影響正常細胞生存的安全性,更讓我們看到了這兩個靈芝三萜化合物在體內抑制惡性腦膜瘤生長和延長生命的潛能,為現今治療選擇有限的惡性腦膜瘤,提供了極具價值的另類思考。

正因為有過去許多靈芝學者對於靈芝的深入研究,才有今日這份來自美國的科研成果,把這兩個來自靈芝子實體的單一三萜化合物,在醫療上的應用再往前推進一步。

全球科學家一棒接一棒的努力,見證的是靈芝自古至今的不退流行,與靈芝寶藏的妙不可言。未來是否有機會發展出靈芝酸A和靈芝酸DM的臨床注射針劑嘉惠腫瘤人群,令人拭目以待。在此之前,還是讓我們好好吃靈芝吧!

(編按:本篇論文受到版權保護以致無法在本文中呈現研究成果的圖片,請大家各顯神通上網搜尋完整原文一窺究竟。)

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靈芝。(攝影/連震黎)

 

〔資料來源〕A Das, et al. Ganoderic Acid A/DM-induced NDRG2 Over-Expression Suppresses High-Grade Meningioma Growth. Clin Transl Oncol. 2020 Jul;22(7):1138-1145. doi: 10.1007/s12094-019-02240-6. Epub 2019 Nov 15.