中國:靈芝保護多巴胺神經元,改善巴金森氏症的動作障礙

巴金森氏症的發生,主要和大腦黑質中的多巴胺神經元大量死亡有關,因此保護多巴胺神經元,就成了處理此病的重要關鍵。對此,靈芝能發揮什麼樣的作用?今年4月北京首都醫科大學宣武醫院神經內科教授暨巴金森病研究和診療中心主任的陳彪教授領軍的團隊,發表在《Acta Pharmacologica Sinica》的研究報告,有一些新發現。

文/吳亭瑶

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靈芝對巴金森氏症患者有幫助嗎?

北京首都醫科大學宣武醫院神經內科教授暨巴金森病研究和診療中心主任陳彪領軍的團隊,於今年(2019)4月發表在《Acta Pharmacologica Sinica》(中國藥理學報)的研究報告,值得大家參考。

 

從臨床試驗、細胞實驗
看到靈芝改善巴金森氏症的潛力

該研究團隊在這份報告上表示,先前他們曾在一項隨機、雙盲、安慰劑對照組的臨床試驗中,觀察300名巴金森氏症患者使用靈芝萃取物的療效:受試者的病程從第一期(身體單側出現症狀)到第四期(日常生活需人幫忙,但還能自行走路)都有,經過為期兩年的追蹤發現,每天口服4克的靈芝子實體萃取物可以減緩患者動作障礙惡化的速度。雖然這項研究成果並未發表,卻已經讓研究團隊從「人」身上看到了某些可能性。

此外,他們先前也曾在細胞實驗中發現,靈芝子實體萃取物可以抑制小膠質細胞(大腦中的免疫細胞)的活化,避免多巴胺神經元(亦即分泌多巴胺的神經細胞)因為過度的發炎反應而受損。此研究成果已在2011年發表在《Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine》(循證補充替代醫學)。

大腦黑質組織(substantia nigra)中的多巴胺神經元大量死亡,正是導致巴金森症的原因,因為其所分泌的多巴胺(dopamine)是大腦調控肌肉活動不可或缺的神經傳導物質。當多巴胺的量減少到某個程度時,患者就會開始出現手腳不自主抖動、肢體僵硬、動作遲緩、姿態不穩(因喪失平衡感而容易跌倒)等典型的巴金森氏症症狀。

因此上述實驗顯示靈芝子實體萃取物有保護多巴胺神經元的作用,對於巴金森氏症肯定具有一定的義意。只是這樣的保護作用是否在體內也能成立,以及靈芝到底是透過什麼樣的作用機制來保護多巴胺神經元,則是該研究團隊在新發表的這份報告中所要探討的重點。

 

吃靈芝的巴金森氏症小鼠
肢體動作退化的速度較慢

實驗使用的靈芝是以靈芝(Ganoderma lucidum)子實體萃取物做成的製劑,內含10%的多醣、0.3~0.4%的靈芝酸A和0.3~0.4%的麥角固醇(也稱麥角甾醇)。

研究者先給小鼠注射神經毒素MPTP誘發類似人類巴金森氏症的症狀,再以灌胃方式給予小鼠靈芝子實體萃取物(每天400 mg/kg),持續四週之後以平衡木行走測驗和滾輪跑步機測驗,評估小鼠調控肢體動作的能力。

結果顯示,比起沒有靈芝保護的巴金森氏症小鼠,有吃靈芝的巴金森氏症小鼠可以較快通過平衡木,持續在滾輪上跑步的時間也比較長,尤其在跑滾輪項目甚至和正常小鼠的控制組平分秋色(圖1)。這些結果都說明了,持續使用靈芝子實體萃取物可減輕巴金森氏症造成的肢體障礙。

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圖1  食用靈芝四週對巴金森氏症小鼠肢體動作的影響

〔說明〕平衡木行走測驗:把長100公分、寬1公分、厚1公分的木板架在高50公分的位置,起點的另一邊放置小鼠溫暖的窩,作為吸引小鼠完成測驗的誘因。從放開小鼠開始計算其通過平衡木所需的時間。
滾輪跑步機測驗:滾輪跑步機的速度從每分鐘5轉開始,逐漸加速至每分鐘30轉和40轉,每個轉速測試的時間均為300秒,記錄小鼠持續待在滾輪上跑步(而沒有摔下來)的時間。

 

吃靈芝的巴金森氏症小鼠
多巴胺神經元損失的程度較輕

把上述實驗小鼠的腦部組織取出進行分析,結果發現,有吃靈芝的巴金森氏症小鼠,不管是黑質緻密部(substantia nigra pars compacta, SNpc)或紋狀體(striatum)的多巴胺神經元數量,都比沒有靈芝保護的病鼠要多出一倍以上,甚至更多(圖2)。

大腦黑質組織的巴胺神經元主要就是集中在黑質緻密部,而這裡的多巴胺神經元還會一直延伸到紋狀體,來自黑質緻密部的多巴胺即是順著這條路徑傳送到紋狀體,再進一步把調節運動的訊息往下傳送。因此這兩個部位的多巴胺神經元的多寡,對於巴金森氏症的發展都很重要。

很顯然的,圖2的實驗結果表明,對於已經發病的巴金森氏症小鼠,靈芝子實體萃取物可以同時保護黑質緻密部與紋狀體的多巴胺神經元。而這樣的保護作用某種程度上也解釋了,為什麼吃靈芝的巴金森氏症小鼠會有較好的活動能力。

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圖2  食用靈芝四週對巴金森氏症小鼠腦部多巴胺神經元的影響

〔說明〕圖C為小鼠的腦組織切片染色,有顏色的部分即為多巴胺神經元,顏色愈深代表多巴胺神經元的數量愈多。圖A和B則是以圖C為根據對多巴胺神經元進行定量。

 

靈芝保護神經細胞的存活
也維護粒線體的功能

為了了解靈芝子實體萃取物是如何保護多巴胺神經元的,研究者還進一步透過細胞實驗進行分析。結果發現,把神經毒素MMP和小鼠神經細胞一起培養,不僅會有大量神經細胞死亡,連細胞內的粒線體也廣泛出現功能失調的情形(圖3)。

粒線體素有「細胞發電機」之稱,是細胞運作的能量來源,當粒線體陷入功能失調的危機,不僅產生的能量(ATP)銳減,還會排放更多的自由基,加速細胞的老化和死亡。

上述這些問題會隨著MMP作用時間的拉長而更加嚴重,但如果同時有靈芝子實體萃取物加在裡面一起作用,則可抵消MMP部分的殺傷力,保留較多的神經細胞和功能正常的粒線體(圖3)。

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圖3  靈芝對小鼠神經細胞和粒線體的保護作用

〔說明〕圖A為體外培養的小鼠神經細胞死亡率,隨著神經毒素MMP+(劑量1mM)的作用時間愈長,死亡率也愈高,但若同時加入靈芝子實體萃取物(劑量800 μg/mL),細胞死亡率則會大幅降減。
圖B是細胞內的粒線體,紅色螢光的是功能正常(膜電位正常)的粒線體,綠色螢光的是功能受損(膜電位下降)的粒線體,當綠色螢光愈多愈強,表示功能異常的粒線體愈多。

 

靈芝保護多巴胺神經元的可能機制

大腦黑質中堆積了許多異常蛋白,造成大量多巴胺神經元死亡,是巴金森氏症最主要的病理特徵。這些蛋白是怎麼讓多巴胺神經元死亡死亡,雖然還沒完全釐清,但已經知道和神經細胞中的「粒線體機能失調」和「氧化壓力增加」密切相關,因此保護粒線體就成了延緩疾病惡化的重要關鍵。

研究者表示,過去很多研究都說靈芝是透過抗氧化機制來保護神經細胞,而他們的實驗則觀察到,靈芝萃取物一方面可以在外來干擾存在的前提下維護粒線體的功能和品質,讓神經細胞不會累積太多故障的粒線體而縮短壽命;另一方面還能阻撓細胞凋亡、細胞自噬的機制被啟動,降低神經細胞因為外來壓力而自我了斷的機會。

原來,靈芝可以多管齊下保護多巴胺神經元,讓它們可以在有毒蛋白的攻擊下夾縫求生。

除此之外,研究者還在剛出生的小鼠寶寶的腦神經細胞觀察到,神經毒素MMP會大幅降低粒線體在「軸突」的移動能力,但如果同時有靈芝子實體萃取物保護,則粒線體的移動會比較敏捷。

神經細胞和一般的細胞不同,它除了細胞本體之外,還會從細胞本體長出長長的「觸手」,將細胞本體分泌的化學傳導物質外往傳送。當粒線體的移動速度愈快,傳送的過程也會比較順暢,這很可能是吃靈芝的巴金森氏症患者或小鼠,可以保有較好活動能力的另一個原因。

 

靈芝助患者與巴金氏症和平共處

目前尚無藥可以逆轉巴金森氏症的病程,只能設法延緩疾病的惡化,而維持神經細胞中的粒線體功能,被認為是可行的因應策略。

上述動物實驗和細胞實驗所使用的神經毒素,和實際誘發人類罹患巴金森氏症的有毒蛋白,在危害多巴胺神經元的作用機制上有許多相似之處。因此靈芝子實體萃取物在上面那些實驗所展現的作用,很可能就是靈芝萃取物在臨床上對巴金森氏症患者的保護方式,而且是用「吃的」就能達到效果。

然而就如同目前在人體、動物、細胞所看到的結果,靈芝是延緩疾病惡化,不是把病去除。因此靈芝子實體萃取物在巴金森氏症裡的角色不該是一時片刻的相遇,而是長長久久的陪伴。

終結不了疾病,就學著與它和平相處,降低它對身體和生活的干擾。靈芝之巴金森氏症,應該就是這樣的意義。

〔資料來源〕Ren ZL, et al. Ganoderma lucidum extract ameliorates MPTP-induced parkinsonism and protects dopaminergic neurons from oxidative stress via regulating mitochondrial function, autophagy, and apoptosis. Acta Pharmacol Sin. 2019 Apr;40(4):441-450.