台灣:松杉靈芝乙醇萃取物能促使「慢性骨髓性白血病細胞」凋亡&自噬

慢性骨髓性白血病是成人常見的血癌之一。中國醫藥大學楊新玲等人於2018年11月發表在《Food and Chemical Toxicology》期刊的論文中指出,他們發現松杉靈芝乙醇萃取物可以干擾人類慢性骨髓性白血病細胞的分裂過程,使細胞分裂無法完成,進而誘發白血病細胞出現細胞凋亡和細胞自噬,證明靈芝萃取物對於人類的慢性骨髓性白血病細胞有抑制功效。

文/陳予靖(臺灣大學工管四)

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慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia , CML)是一種由骨髓造血細胞發生突變,使染色體上有部分片段互換,而造成白血球發生大量增生的現象的癌症。

根據維基百科的資料,慢性骨髓性白血病在男性發生的比率較女性多出四倍,其中又以成人占大多數;在西方國家中,慢性骨髓性白血病患的比例也佔了全部白血病成年患者的15~25%。而根據台灣癌症防治網的資料,台灣每年新增的慢性骨髓性白血病人數則在100~1000人左右。

傳統上對於慢性骨髓性白血病的治療,包括骨髓移植和干擾素、化療等幾種常用在癌症治療的方式。近幾年在標靶藥物被開發出來以後,又多了一種新的治療選擇,且標靶藥物治療也能較有效地控制病情和治癒疾病。

然而由於標靶藥物治療仍存在許多副作用,而且有些病人對於標靶藥物的治療效果不佳,因此開始有許多研究希望透過「誘發癌細胞自行進入死亡的程序」的方式來達到治療癌症的效果。

由中國醫藥大學楊新玲等人於2018年11月發表在《Food and Chemical Toxicology》期刊的論文中指出,他們發現松杉靈芝(Ganoderma tsugae)乙醇萃取物(GT)可以干擾人類慢性骨髓性白血病細胞的分裂過程,使細胞分裂無法完成,進而誘發白血病細胞出現細胞凋亡和細胞自噬,證明靈芝萃取物對於慢性骨髓性白血病有抑制功效。

 

抑制白血病細胞增生

從楊新玲等人做的研究可以發現,以松杉靈芝乙醇萃取物處理的人類慢性骨髓性白血病細胞K562,在經過24小時後,數量較沒處理過的細胞少了許多(圖1)。

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圖1 松杉靈芝乙醇萃取物處理過後的K562細胞型態與數目

 

誘導白血病細胞凋亡

細胞凋亡程序分為「外生性」和「內生性」兩大類。外生性的細胞凋亡是由於細胞表面上的一些受體接收到訊號後,將細胞內的caspase-8(半胱天冬酶8)活化,啟動後續讓細胞死亡的細胞凋亡程序。

內生性的細胞凋亡則是因粒線體中的cytochrome c(細胞色素c)被釋放到細胞質內,再啟動下游一序列caspase-3(半胱天冬酶3)和caspase-9(半胱天冬酶9)等的反應,開啟細胞凋亡的程序,使細胞自行死亡。

該研究團隊以不同濃度的松杉靈芝乙醇萃取物處理K562細胞,檢測細胞凋亡相關分子在細胞質中的表現量,結果發現,無論是cytochrome c、caspase-3、caspase-9,以及被截切後會與細胞內生性凋亡很有關係的蛋白質PARP的表現量,在各種濃度下都較沒有經松杉靈芝乙醇萃取物處理過的細胞還要多(圖2),證明松杉靈芝乙醇萃取物可以引發人類慢性骨髓性白血病細胞進行「內生性細胞凋亡」程序。

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圖2 經松杉靈芝乙醇萃取物處理的K562細胞
內生性細胞凋亡相關分子表現量

       

另外研究者也檢測經過松杉靈芝乙醇萃取物處理過後的K562細胞中,一些與外生性細胞凋亡有相關的分子表現量是否有增加。實驗結果顯示,與外生性細胞凋亡相關的分子,如caspase-8、Fas等蛋白質的表現量,隨著加入的松杉靈芝乙醇萃取物的量增加,這些蛋白質的量也隨之增加(圖3)。

綜合上述實驗結果可知,松杉靈芝乙醇萃取物同時具有誘發人類慢性骨髓性白血病細胞「內生性」與「外生性」細胞凋亡程序的作用,使白細胞死亡。

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圖3 經松杉靈芝乙醇萃取物處理的K562細胞
外生性細胞凋亡相關分子表現量

 

誘導白血細胞自噬

該研究也對松杉靈芝乙醇萃取物是否會啟動K562細胞的細胞自噬作用進行探討。研究團隊利用細胞自噬作用發生時可以被觀察到的LC3-I與LC3-II,透過檢測這兩個分子的表現量作為評估指標。

結果發現,在經過松杉靈芝乙醇萃取物處理24小時後的白血病細胞,細胞內的LC3-I與LC3-II表現量都比沒有經過松杉靈芝乙醇萃取物處理者還要多,且其表現量會隨著松杉靈芝乙醇萃取物濃度的升高而提升,因此證實松杉靈芝乙醇萃取物也有促進慢性骨髓性白血病的細胞啟動細胞自噬的效果(圖4)。

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圖4 經松杉靈芝乙醇萃取物處理的K562細胞
細胞自噬作用相關分子的表現量

       

相對於傳統的治療方式,使用靈芝萃取物來治療癌症,可大幅降低傳統治療癌症所使用的化療、放療方式會引發許多副作用的缺點。而根據此篇論文的研究結果可知,松杉靈芝乙醇萃取物不僅能抑制人類慢性骨髓性白血病細胞的分裂過程,同時亦能誘發白細胞凋亡和細胞自噬作用的發生,值得進一步探討其發展為慢性骨髓性白血病治療新策略的可能性。

〔資料來源〕Hseu YC, et al. Ganoderma tsugae induced ROS-independent apoptosis and cytoprotective autophagy in human chronic myeloid leukemia cells. Food Chem Toxicol. 2018 Nov 19;124:30-44.