台灣:靈芝蛋白GMI能直搗「癌幹細胞」,徹底對付口腔癌

2017年8月/中山醫學大學研究所/Oncotarget

文/吳亭瑤

 

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靈芝抗癌不稀奇,可以力抗「癌幹細胞」的靈芝蛋白才真厲害!

眾所周知,癌幹細胞是癌症發生的源頭,更是癌症難治療、春風吹又生的關鍵。多少癌症患者吃盡苦頭的復發、轉移,就是因為藥物攻剋不了這群很會生、很會躲,也很頑強的癌幹細胞。

這時,如果能在治療過程中,加入靈芝免疫調節蛋白──靈芝中具有免疫調節活性的小分子蛋白──局勢很可能全然不同。

 

來自中山醫學大學的好消息

中山醫學大學牙醫系余承佳教授、王棟源碩士,以及中山醫學大學附設醫院口腔科學研究所等多位學者,以口腔癌幹細胞為研究對象,探討小孢子靈芝(Ganoderma microsporum)免疫調節蛋白GMI的作用。

結果發現,GMI不僅能顯著抑制癌幹細胞增生、侵襲與轉移,還能與順鉑聯手壓制癌幹細胞的抗藥性;以GMI餵食事先接種癌幹細胞的裸鼠(免疫低下小鼠),甚至減緩腫瘤生長的速度。

阻撓IL6/Stat3訊息傳遞路徑,是GMI抑制癌幹細胞的作用機制之一。有趣的是,GMI對正常的人類口腔細胞卻沒有不良影響。

此研成果即將刊登在《Oncotarget》(腫瘤標靶)期刊,這是學界首次證明靈芝蛋白確實能在體內抑制癌幹細胞,而且是出自台灣科研團隊之手,又一個台灣之光!

 

GMI降低口腔癌幹細胞的存活率

研究者將不同濃度的靈芝蛋白GMI,分別加入人類正常口腔細胞(牙齦細胞),以及兩種不同的口腔癌幹細胞,24小時後發現:

口腔癌幹細胞的存活率明顯下降,但對於正常細胞卻沒有這樣的影響(如下圖),說明靈芝蛋白GMI會選擇性地毒殺口腔癌幹細胞。

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GMI削弱口腔癌幹細胞的特徵

ALDHs(乙醛脫氫酶)是細胞內參與多種信號通路的一種酵素,CD44則是細胞表面的分子。

高活性的ALDHs,以及高表達(呈陽性反應)的CD44,正是口腔癌幹細胞不同於一般癌細胞的特徵,但靈芝蛋白GMI卻能將口腔癌幹細胞的這兩種特徵弱化,而且效果與GMI劑量呈正比。

 

GMI抑制口腔癌幹細胞的增生與轉移

靈芝蛋白GMI不只能讓癌幹細胞「看起來不像癌幹細胞」,也能削弱它使壞的本領。

實驗顯示,兩種口腔癌幹細胞在與靈芝蛋白GMI「相處」一段時間之後,舉凡細胞自我更新(self-renewal)、形成群落(colony formation)、移動、侵襲等四大能力,都大幅下降60~80%,甚至更多。

自我更新、形成群落反應了癌幹細胞的數量和增生能力,移動、侵襲則代表癌幹細胞的轉移能力,它們的由強轉弱,說明GMI對口腔癌幹細胞確實有顯著的抑制作用。

 

GMI大幅提升順鉑對口腔癌幹細胞的療效

對傳統化療產生抗藥性是癌症復發的主因之一,而癌症出現抗藥性的癥結就在癌幹細胞。如果能解決癌幹細胞的抗藥性問題,就能降低復發的機會。

實驗顯示,靈芝蛋白GMI與順鉑併用可以大幅降低癌幹細胞的存活率(如下圖紅色曲線),其效果和治療一般口腔癌細胞幾乎一樣好(如下圖綠色曲線)。

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研究者進一步分析比較單用GMI、單用順鉑,以及兩者併用,對口腔癌幹細胞的抑制作用。

結果,不論是從侵襲力或形成群落的能力來看,都以兩者併用的效果最好──單用順鉑幾乎沒什麼作用,單用GMI則可讓侵襲力或形成群落的能力降至20~40%,但如果是「GMI+順鉑」更能降至10%以下。

很顯然的,GMI與順鉑有很好的協同作用,兩軍夾擊讓猖狂的癌幹細胞也難以招架。

 

口服少量GMI,就能在體內抑制口腔癌幹細胞

能在體外抑制癌幹細胞的GMI,經口服進入腸胃道也能發揮作用嗎?答案是肯定的。

研究者先將人類口腔癌幹細胞,以皮下注射方式,注射到免疫力低下的裸鼠體內,八天之後,再以口服方式給予口腔癌裸鼠靈芝蛋白GMI,每天劑量150 μg/kg。

結果如下圖:藍色曲線是未接受任何治療的控制組,紅色曲線為口服靈芝蛋白GMI組,後者的腫瘤生長速度明顯較緩,長出來的腫瘤大小也明顯較小。

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GMI的作用機制:阻撓IL-6/Stat3信號通路

過去有研究發現,口腔癌細胞之所以會產生抗藥性,是因為癌細胞本身會分泌大量的介白質6(IL-6),進而活化癌細胞中的Stat3分子,進而加快癌症惡化的速度,並使治療出現抗藥性。

而根據中山醫學大學等學者的研究顯示,不論是以癌幹細胞進行體外實驗,或是以上述動物實驗裡的裸鼠腫瘤組織進行分析,都可發現GMI能大幅降低IL-6的濃度、減少Stat3的活性。

因此,靈芝GMI之所以能抑制口腔癌幹細胞,應該和阻撓IL-6/Stat3這條訊息路徑有關。

 

GMI小兵立大功

所謂擒賊先擒王,把癌幹細胞搞定,癌症治療也許就成功一大半了。

來自小孢子靈芝的免疫調節蛋白GMI,是一個分子量只有一萬多的活性蛋白,過去已被證實可以啟動肺癌細胞的自體吞噬機制,提高抗藥性肺癌細胞對化療藥的敏感度,而且是少量口服就有效(腫瘤裸鼠每天口服劑量為160 μg)

如今,又有研究進一步證明,靈芝蛋白GMI可以有效抑制口腔癌幹細胞,甚至能與順鉑發揮協同作用,化解口腔癌幹細胞抗藥性,而且也是少量口服有效,不僅再次證明GMI的能耐,也為目前癌症醫療最困難的瓶頸帶來解決良方。

靈芝蛋白GMI雖不存在於孢子粉,子實體和菌絲體含量也很少,卻能用生物工程技術大量生產純的GMI,讓相關的產品開發應用沒有後顧之憂。

癌症治療刻不容緩,何時可以把這個安全又有效的天然物,轉化成臨床輔助用藥?令人引頸期待。
 

〔資料來源〕Wang TY, et al. GMI ablates cancer stemness and cisplatin resistance in oral carcinomas stem cells through IL-6/Stat3 signaling inhibition. Oncotarget. 2017; 8:70422-70430.

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