中國:靈芝多醣減輕「阿茲海默症」造成的認知退化 

2017年1月10日/上海同濟大學、中國科學院上海生命科學研究院等/Stem Cell Reports

文/吳亭瑤

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「忘了你,也忘了我是誰」可說是阿茲海默症最典型、也最令人傷心的症狀。之所以遺忘,或是出現在更早之前的「記不住最近發生的事」,乃是因為掌管「認知功能」的神經細胞,隨著歲月的流逝一點一滴死亡,才會使得一個成年人的心智「愈活愈回去」。

面對這個盛行率不斷攀升的失智症,科學家正努力研究可行的治療方法。有人把焦點擺在造成神經細胞死亡的罪魁禍首,設法減少β類澱粉蛋白(beta-amyloid protein)的生成;也有人致力於促進神經細胞再生,希望藉此彌補神經細胞損傷的空缺,大概是一種「缺了再把它補回來」的概念。

在成年哺乳動物的大腦中,確實有兩個區域會持續產生新的神經細胞,其中之一就在海馬迴裡。這些具有自我增生能力的神經細胞,被稱為「神經前驅細胞(neural progenitor cell,亦稱神經祖細胞)」,由其新生的細胞會加入原有的神經迴路中,幫助新技能的學習與新記憶的形成。

然而不管在人或老鼠身上都可觀察到,阿茲海默症會讓神經前驅細胞的增生能力失調。如今已有愈來愈多證據指出,促進神經前驅細胞增生,可以減輕阿茲海默症造成的認知退化,有望成為治療阿茲海默症的可行策略。

今年(2017)1月,由上海同濟大學、中國科學院上海生命科學研究院等共同發表在《Stem Cell Reports》(幹細胞報導)的研究證明:來自靈芝的多醣或水萃取物,可減輕阿茲海默症造成的認知障礙,減少腦部的β類澱粉蛋白沉積,並促進海馬迴的神經前驅細胞新生。而後者的作用機制,很可能與神經前驅細胞上一個名為FGFR1的受體,因為靈芝的調節而變得活躍有關。

 

有吃靈芝的阿茲海默症小鼠,記憶力比較好

該研究的動物實驗,採用了5~6個月大的APP/PS1基因轉殖鼠──亦即利用基因轉殖技術,把突變的人類基因APP和PS1(會誘發遺傳性的早發型阿茲海默症),送進剛出生的小鼠體內,並且讓基因有效表現。這將使得小鼠的腦部從年輕時(2個月大之後)就開始產生β類澱粉蛋白,待其成長到5~6個月大的青壯年時期,亦會漸漸出現空間辨識和記憶上的困難。

換句話說,實驗所用的小鼠,已經有阿茲海默症的初期症狀。研究人員給這樣的阿茲海默症小鼠餵食靈芝多醣GLP(從靈芝孢子粉分離而得的純多醣,分子量為15 kD),每天劑量30 mg/kg(即每公斤體重每天餵食30 mg),連續90天。

接著再花12天的時間以「水迷宮實驗」考驗老鼠的認知能力,,並與未給予任何醫療處置的阿茲海默症小鼠,以及同胎(和前面做基因轉殖小鼠同一胎)的正常小鼠做比較。

小鼠天生厭水,當牠們被放到水裡時,會努力尋找可以休息的地方。「水迷宮實驗」便是利用牠們的這種天性,在圓形大水池裡的某個固定位置,設了一個休息平台,由於平台被隱藏在水面下,小鼠必須透過學習記憶才找得到,於是就可從找到平台的時間、游泳行經的距離和路徑,判斷小鼠變笨或變聰明的程度。

結果發現,各組小鼠的游泳速度並無明顯差異,但比起正常小鼠,未做任何治療的阿茲海默症小鼠必須花較多的時間、游較長的距離才能找到平台,而且游泳路徑紊亂,彷彿在踫運氣,顯示其空間記憶已經明顯受損。

相較之下,餵食靈芝多醣或水萃取物的阿茲海默症小鼠,比較快找到平台,而且在找到平台之前,主要就徘徊在平台所在的區域(象限),好像知道平台大概的位置,顯示其腦部受損的情況比較沒那麼嚴重。【圖1、圖2】

此外,研究者還在另一個實驗觀察到,對於腦袋會生成大量β類澱粉蛋白的果蠅(也是透過基因轉殖方式建立實驗模型),靈芝水萃取物不僅能改善牠的空間辨識與記憶能力,還可延長壽命。

研究者另外也用靈芝水萃取物(每天劑量 300mg/kg)進行上述動物實驗,發現它也能像上述的靈芝多醣GLP一樣,減緩阿茲海默症造成的空間認知障礙。

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以「水迷宮實驗」評估小鼠的空間記憶能力

【圖1】各組小鼠的游泳路徑。藍色為水池,白色為平台位置,紅色為游泳路徑。

【圖2】第7天水迷宮實驗,各組小鼠找到休息平台所需的平均時間。

(資料來源/Stem Cell Reports. 2017 Jan 10;8(1):84-94. )

 

靈芝促進海馬迴神經前驅細胞增生

在結束12天的水迷宮實驗之後,研究者對老鼠的腦袋進行分析,結果發現,靈芝多醣和水萃取物都有促進海馬迴神經細胞新生、減少β類澱粉蛋白沉積的作用。

經進一步確認,海馬迴新生的神經細胞,主要是神經前驅細胞,而且靈芝不只是對阿茲海默症小鼠有效,給正常的年輕成鼠餵食靈芝多糖GLP,每天劑量30mg/kg,持續14天之後,也能促進海馬迴的神經前驅細胞增生。

體外實驗也證實,不論是從正常成年小鼠或阿茲海默症小鼠的海馬迴分離而得的神經前驅細胞,抑或從人類幹細胞衍生的神經前驅細胞,靈芝多醣都能有效促進細胞增生,而且新生成的細胞都保有神經前驅細胞原本的特性──可以無限增生(proliferation)和自我更新(self-renewal)。

進一步分析顯示,靈芝多醣之所以能促進神經新生,主要是因為它能強化神經前驅細胞上一個名為「FGFR1」的受體(而非EGFR受體),使其更容易受「神經生長因子bFGF」刺激,把更多「細胞增生」的訊息傳送到神經前驅細胞裡,進而生出更多新的神經細胞。

由於新生的神經細胞在遷移至需要它的腦部區域後,可以進一步加入既有的神經迴路發揮功能,這對阿茲海默症造成神經細胞傷亡所引起的一系列認知障礙,應有緩解的作用。

 

靈芝多方面的作用,放緩了遺忘的腳步

上述研究成果讓我們看到了靈芝對於神經細胞的保護作用,除了過去已知的抗發炎、抗氧化、抗細胞凋亡、抗β類澱粉蛋白沉積等等,還能促進神經新生。這也是為什麼擁有同樣的基因缺陷、身處同樣的發病過程,有吃靈芝和沒吃靈芝的阿茲海默症老鼠,病情嚴重程度卻大不相同的原因。

靈芝未必能把已經發病的阿茲海默症,船過水無痕地完全拉回正常,但它多方面的作用機制,卻可以讓阿茲海默症惡化的速度放緩。只要能緩到有生之年都還「記得你,也記得我是誰」,那麼阿茲海默症也許就沒那麼可怕了。
 

〔資料來源〕Huang S, et al. Polysaccharides from Ganoderma lucidum Promote Cognitive Function and Neural Progenitor Proliferation in Mouse Model of Alzheimer's Disease. Stem Cell Reports. 2017 Jan 10;8(1):84-94. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.12.007.

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