台灣:靈芝蛋白GMI促使「抗藥性肺癌細胞」自噬死亡

2015年5月6日/中山醫學大學/PLOS ONE

編譯/吳亭瑤

對多種藥物產生抗藥性(多重抗藥性),是癌症治療過程最不樂見的情況,尤其是治療困難度原本就很高的非小細胞肺癌。為什麼會有抗藥性?因為細胞膜上某些具有運輸功能的「運輸蛋白」,拒絕把化療藥送到癌細胞裡。來自小孢子靈芝(Ganoderma microsporum)的免疫調節蛋白GMI,或許能幫助我們克服這個問題。

根據中山醫學大學醫學研究所柯俊良教授等在今年五月發表於《PLOS ONE》的研究顯示,體外把GMI和人類肺腺癌細胞株放在一起培養,不管這個肺癌細胞是一般的A549細胞株,或是對歐洲紫杉醇(docetaxel)和敏克瘤(vincristine)都有抗藥性的A549/ D16、A549/ V16細胞株,存活率都會受到抑制,而且效果和GMI的使用劑量(0.3~1.2μM)呈正比【圖1】。

同様的結果也反應在動物實驗裡:先給裸鼠皮下注射多重抗藥性肺癌細胞A549/ D16,再於七天(腫瘤尚未形成或不明顯)或四十天(腫瘤體積大到200 mm3)之後,以管餵方式每天給予裸鼠160μg的GMI,結果,即使腫瘤細胞的P-醣蛋白(p-glycoprotein,運輸蛋白的一種)依然過度表現,GMI都能造成大量癌細胞自噬或凋亡,有效抑制腫瘤生長【圖2、3】。

為什麼GMI能在運輸蛋白高度不配合的狀況下,制伏多重抗藥性肺癌細胞?正所謂此路不通,另有他途。根據柯俊良等的分析,GMI主要是從致癌基因下手,透過抑制Akt/S473和p70S6K/T389的活化(但不包括抑制ERK的活化),阻斷 Akt/mTOR 的訊息傳導路徑,迫使癌細胞自體吞噬(autophagy),進而凋亡(apoptosis)致死。此研究結果為抗藥性肺癌的治療,帶來了希望。

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圖1  靈芝蛋白GMI對人類肺腺癌細胞的抑制作用

A549/D16和A549/V16都是具有多重抗藥性的肺癌細胞,

A549則是一般的肺癌細胞。

X軸為GMI濃度,Y軸為癌細胞的存活率。

隨著GMI濃度的增加,癌細胞的存活率也愈低。

 

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圖2 靈芝蛋白GMI抑制抗藥性肺腫瘤生長(1)

先給裸鼠皮下注射「具有抗藥性」的肺癌細胞株A549/ D16,

七天後再以管餵方式每天給予裸鼠160μg的GMI,

腫瘤生長明顯受到抑制(下面那條曲線)。

 

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圖3 靈芝蛋白GMI抑制抗藥性肺腫瘤生長(2)

先給裸鼠皮下注射「具有抗藥性」的肺癌細胞株A549/ D16,

四十天後待腫瘤長到200mm3的大小時,

再以管餵方式每天給予裸鼠160μg的GMI,

腫瘤生長仍然受到有效的抑制(下面那條曲線)。

 

〔資料來源〕Chiu LY, et al. Immunomodulatory protein from Ganoderma microsporum induces pro-death autophagy through Akt-mTOR-p70S6K pathway inhibition in multidrug resistant lung cancer cells. PLoS One. 2015 May 6;10(5):e0125774. doi: 10.1371/journal.pone.0125774. eCollection 2015.