科學證明靈芝抗腫瘤已經五十年!多醣、三萜、蛋白各領風騷──寫在2018結束前夕

在2018年結束前夕,回顧五十年來靈芝抗腫瘤功效和主要活性成分的發現,除了想用「物證」展現科學界對靈芝抗腫瘤的證明是白紙黑字、有據可考,也想用這些物證說明,一個在科學上被發現是有抗腫瘤活性的東西,要能一直受到科學關注而不墜,而且能被廣泛開發成各種產品造福人群,是有其條件的。

文/吳亭瑶

 

你知道科學上首次證明靈芝可以抗腫瘤,是在什麼時候嗎?五十年前。

1968年4月,日本國立癌症中心研究所(National Cancer Center Research Institute)在日本癌學會出版的《Gann : Japanese Journal of Cancer Research》發表了史上第一篇證明靈芝可以抗腫瘤的研究報告。

該團隊先在小鼠身上植入S180的癌細胞,再把樹舌靈芝(Ganoderma applanatum)子實體熱水萃取物以腹腔注射的方式送入小鼠體內,每天給予每公斤體重200 mg的劑量連續10天,然後即以正常方式飼養小鼠,直到第5週實驗結束。

結果發現,相較於沒腹腔注射靈芝的10隻控制組小鼠全都長出腫瘤,有腹腔注射靈芝的10隻小鼠有一半沒有長出腫瘤。

如果是以長出的腫瘤重量來計算,則靈芝組的腫瘤重量平均比控制組少了64.9%,顯示這個包含各式各樣可以被熱水溶出的靈芝混合物,對腫瘤至少有六成的抑制率。

 

靈芝多醣抗腫瘤活性的發現

三年後(1971年)日本國立癌症中心研究所在日本藥學會出版的《Chemical and Pharmaceutical Bulletin》發表學界首篇證明「靈芝多醣」可以抗腫瘤的研究報告。

他們先是從上述的樹舌靈芝子實體水萃物中過濾出多醣粗萃取物(內含各式各樣的多醣),再將此粗多醣萃取物一步步的分離純化、去蕪純菁,最後獲得化學結構以β(1→3)為鍵結主鏈的多醣。接下來再採用和前述相同的動物模式對這些「不同純粹度」的靈芝多醣進行實驗,結果發現這些多醣不僅沒有毒性,而且都有很好的抗腫瘤活性。

以下僅將該實驗結果中的靈芝子實體水萃物、靈芝粗多醣萃取物和β(1→3)為鍵結主鏈的靈芝多醣列表呈現如下。

「功效」源自「成分」。這項研究首度說明,靈芝之所以能夠抗腫瘤,和其水萃取物中的多醣成分息息相關,尤其是化學結構具有β(1→3)鍵結主鏈的多醣,更是其抗腫瘤活性的主要來源。

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註1:控制組是指沒有使用靈芝,但有接種癌細胞的小鼠。

註2:表列各個控制組的實驗小鼠隻數都和相對應的靈芝組相同。

資料來源/Sasaki T, et al. Chem Pharm Bull. 1971; 19(4): 821-826.

 

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在2018年結束前夕,把半世紀前這兩篇奠定靈芝抗腫瘤和靈芝多醣研究基礎的論文翻出來看,除了用「物證」證明科學界對靈芝抗腫瘤功效的認證始於五十年前,也用此物證說明,一個在科學上被發現是有抗腫瘤活性的東西,要能一直受到科學關注而不墜,而且能被廣泛開發成各種產品造福人群,是有其條件的。

因為從這兩篇論文的題目即可得知,當時日本國立癌症中心研究所還同時探討了其他真菌(菇類)水萃取物及其多醣成分的抗腫瘤活性,甚至還更看好另一種真菌多醣。但為什麼歷經悠悠歲月,靈芝不但沒有曇花一現,也沒被「比下去」,反而在世界各地開枝散葉──不管在科學上或產業上。

我想,靈芝有明確的菌種,靈芝可以被大量人工栽培,靈芝基本上沒什麼毒性,靈芝裡有許許多多各式各樣的活性成分,應該是靈芝可以自古至今、綿延不斷一直被研究、一直被食用的重要原因。

 

靈芝三萜抗腫瘤活性的發現

緊接在多醣之後被確認有抗腫瘤活性的靈芝成分,就是三萜了。

凡喝過熱水熬煮靈芝子實體湯汁的人,都很難忘記那種說不出的苦味(註:靈芝三萜是脂溶性的,因此通過乙醇提取可以獲得大部分的三萜(還有固醇)。然而在水煮靈芝子實體的過程中,也會溶出極少量的三萜。由於三萜的苦味濃厚,因此即使三萜的量只有一點點,苦味也很明顯。)

1982年,專門研究天然產物中苦味成分的有機化學權威,時任日本近畿大學醫學部教授的久保田尚志(Takashi Kubota),在瑞士化學學會出版的期刊《Helvetica Chimica Acta》發表兩種來自靈芝(G. lucidum)的苦味三萜──靈芝酸A和靈芝酸B(ganoderic A and B)。

這篇報告不僅為「靈芝為什麼那麼苦」首度提出科學上的解釋,也把靈芝三萜首度帶上學術殿堂。

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隔年(1983),法國Louis Pasteur大學天然產物研究室的團隊即發表論文指出,從靈芝(G. lucidum)菌絲體中分離而得的靈芝酸(ganoderic acid) T~Z等數種單一三萜化合物,有體外毒殺肝癌細胞的活性──以10 -4 mole的劑量與癌細胞一起培養三天,可使癌細的存活率降至20%以下──成為靈芝三萜抗腫瘤活性研究的濫觴。

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至於靈芝三萜在體內抗腫瘤作用的探討,透過美國國家圖書館PubMed資料庫可以查到的最早一篇相關研究,是2002年日本愛媛大學醫院發表在《Anticancer Research》報告。該研究證實,來自靈芝(G. lucidum)子實體的三萜組分可在100和200 mg/kg的劑量下抑制肺癌細胞在小鼠體內生長和轉移。其抑制癌細胞轉移的機制,主要是透過抑制血管內皮生長因子(VEGF)和肝素進而抑制腫瘤血管新生來達成,而主要的活性成分是靈芝酸F。

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靈芝免疫調節蛋白抗腫瘤活性的發現

靈芝中還有一類活性成分被證明具有抗腫瘤活性,那就是免疫調節蛋白,也稱小分子蛋白。

1989年日本明治健康科學研究所(Meiji Institute of Health Science)Kohsuke Kino等在《The Journal of Biological Chemistry》發表自靈芝(G. lucidum)菌絲體分離而得的小分子蛋白,代號LZ-8,具有免疫調節能力和促進細胞有絲分裂作用,是第一個被發現的靈芝免疫調節蛋白。

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第一個證明這類蛋白有抗腫瘤活性者,是台灣中山醫學大學醫學研究所教授柯俊良的團隊。2006年其在《Molecular Carcinogenesis》發表的研究證實,分離自松杉靈芝(G. tsugae)的免疫調節蛋白FIP-gts,在8μg/mL劑量下與人類肺腺癌細胞一起培養72小時,可讓癌細胞的存活率降至40%。

柯俊良等也證明,該蛋白之所以有此作用,與其抑制了癌細胞的端粒酶活性有關──位於癌細胞染色體末端的端粒酶活性居高不下,正是癌細胞無法像正常細胞那樣自然走向凋亡的原因之一,而該蛋白能抑制癌細胞的端粒酶活性(但不影響正常細胞的端粒酶活性),所以癌細胞也就失去生生不息的能力了。

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值得一提的是,2011年柯俊良團隊發表在《Autophagy》的研究,證明來自小孢子靈芝(G. microsporum)的免疫調節蛋白GMI,可以在每天餵食160μg的劑量下,通過促使癌細胞啟動「細胞自噬」的機制,有效抑制肺腺癌腫瘤生長──經過66天的實驗,腫瘤重量只有控制組的四成,腫瘤體積只有控制組的三分之一──這使得GMI成為靈芝裡第一個被證明可以通過細胞自噬機制抗腫瘤的活性成分。

在這之前科學所認知的靈芝抑制癌細胞存活,都是以「促凋亡」機制為主,因此GMI可以「促進癌細胞細胞自噬」的新發現,無疑讓人們在應用靈芝抗癌又多了一項新法寶,尤其可以用來對付那些頑強異常「不易被啟動凋亡程序」的癌細胞。

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靈芝抗腫瘤,真理永流傳

從浩瀚的網路世界裡,把陳年的老資料找出來,就像看到一張張舊時代的老照片,有種莫名的悸動。

五十年來,科學界在不同國家、不同實驗室的研究學者接力下,對靈芝抗腫瘤作用的探討從沒停下腳步,而且真理也只有愈辯愈明。

面對詭譎多變的癌症,難免彷徨忐忑,還好有這麼一個實在的好東西,可以讓我們用得這麼安心放心、這麼自然而然、這麼無所畏懼。

感恩有前人種樹,身為後人的我們才有大樹可以依靠。展望新的一年,願有愈來愈多人繼續給大樹滋養,也有愈來愈多人受到大樹的庇蔭,也願大家繼續愛護這大樹的每一枝、每一葉,讓後世的子子孫孫都能在大樹陪伴下擁有更美好的人生。

 

参考文献

1. Ikekawa T, et al. Antitumor action of some basidiomycetes, especially phellinus linteus. Gann. 1968; 59:155-157.

2. Takuma Sasaki, et al. Antitumor polysaccharides from some polyporaceae, Ganoderma applanatum (Pers.) Pat and Phellinus linteus (Berk. Et Curt) Aoshima. Chem Pharm Bull. 1971; 19(4): 821-826.

3. Takashi Kubota, et al. Structures of ganoderic acid and B, two new lanostane type bitter triterpenes from Ganoderma lucidum (Fr.) KARST. Helv Chim Acta. 1982; 65:611-619.

4. Toth JO, et al. Ganoderic acid T and Z: cytotoxic triterpenes from Ganoderma lucidum (Polyporaceae). Tetrahedron Lett. 1983; 24: 1081-1084.

5. Toth JO, et al. Cytotoxic triterpenes from Ganoderma lucidum (Polyporaceae): Structures of ganoderic acids U-Z. J Chem Res Synop. 1983; 12: 299.

6. Kimura Y, et al. Antitumor and antimetastatic effects on liver of triterpenoid fractions of Ganoderma lucidum:mechanism of action and isolation of an active substance. Anticancer Res. 2002; 22 (6A): 3309-3318.

7. Kino K, et al. Isolation and characterization of a new immunomodulatory protein, ling zhi-8 (LZ-8), from Ganoderma lucidium. J Biol Chem. 1989;264(1):472-8.

8. Liao CH, et al. Transcriptionally mediated inhibition of telomerase of fungal immunomodulatory protein from Ganoderma tsugae in A549 human lung adenocarcinoma cell line. Mol Carcinog. 2006;45(4):220-9.

9. Hsin IL, et al. GMI, an immunomodulatory protein from Ganoderma microsporum, induces autophagy in non-small cell lung cancer cells. Autophagy. 2011;7(8):873-82.